病原体酵素の分子認識に基づくエイズ・マラリアの治療薬開発と薬剤耐性克服研究

基于病原酶分子识别的艾滋病和疟疾治疗药物开发及克服耐药性研究

• 批准号: 15019109
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019109/
• 关键词: 酵素阻害剤; HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ; ドラッグデザイン; マラリア; アスパラギン酸プロテアーゼ; プラスメプシン; 分子認識

我々は基質遷移状態概念に基づいて,アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い,理想的な遷移状態ミミックとして独創的なヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを見いだし,さらに低分子化にも成功した.このKNIシリーズの低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は、次世代抗HIV薬として期待されている.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げたが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬を合成した.さらに,ジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤のO-N分子内転位反応を利用した水溶性プロドラッグをデザインし合成した.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインと合成を行った.そして,ジペプチド誘導体KNI-10006が4種類のPlasmepsin全てに活性を示し,活性部位に柔軟にフィットして高い活性を示す阻害剤でありこれをadaptive inhibitor(適応型阻害剤)と名付けた.このAdaptive inhibitorの概念はScienceでハイライトされ注目されている.

基于底物过渡态概念，我们设计并合成了属于天冬氨酸蛋白酶的HIV蛋白酶抑制剂，发现了原始的羟甲基羰基（HMC）等排体作为理想的过渡态模拟物，并进一步KNI系列低分子量HIV蛋白酶抑制剂也有望成为下一代抗HIV药物，但需要大剂量并克服副作用和耐受性。因此，我们通过设计一种含有理想HMC的二肽型HIV蛋白酶抑制剂，合成了一种低剂量、高组织渗透性、能够克服耐药性的抗HIV药物。我们设计并合成了一种利用抑制剂的O-N分子内重排反应的水溶性前药。另一方面，由于全球变暖的进展，人们担心疟疾可能会传播到我国，但疟原虫酶的增殖纤溶酶发挥着重要作用II被发现与HIV蛋白酶属于同一类天冬氨酸蛋白酶，耐药性已成为目前使用的抗疟药物的问题，迫切需要开发新型抗疟药物。利用药物开发的专业知识，我们设计并合成了一种抗疟药物。二肽衍生物KNI-10006对所有四种类型的血浆蛋白酶均表现出活性，并且被发现是一种灵活地融入活性位点并表现出高活性的抑制剂这是自适应的。适应性抑制剂的概念已在《Science》杂志上得到强调并引起人们的关注。

项目成果

Mariusz Skwarczynski: "O-N Intramolecular acyl migration strategy in water-soluble prodrugs of taxoids."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4441-4444 (2003)

Mariusz Skwarczynski：“紫杉烷水溶性前药中的 O-N 分子内酰基迁移策略。”生物有机药物化学快报。

Yoshio Hayashi: "A novel approach of water-soluble paclitaxel prodrug with no auxiliary and no byproduct : Design and synthesis of isotaxel."Journal of Medicinal Chemistry. 46(18). 3782-3784 (2003)

Yoshio Hayashi：“一种无辅助且无副产物的水溶性紫杉醇前药的新方法：异紫杉醇的设计和合成。”药物化学杂志。

Youhei Sohma: "Development of water-soluble prodrugs of the HIV-1 protease inhibitor KNI-727: Importance of the conversion time for higher gastrointestinal absorption of prodrugs based on spontaneous chemical cleavage."Journal of Medicinal Chemistry. 46(1

Youhei Sohma：“HIV-1 蛋白酶抑制剂 KNI-727 的水溶性前药的开发：基于自发化学裂解，转化时间对于提高前药胃肠道吸收的重要性。”药物化学杂志。

Youhei Sohma: "Novel and efficient synthesis of difficult sequence-containing peptides through O-N intramolecular acyl migration reaction of O-acyl isopeptides."Chemical Communications. (1). 124-125 (2004)

Youhei Sohma：“通过 O-酰基异肽的 O-N 分子内酰基迁移反应，新颖、高效地合成含有困难序列的肽。”《化学通讯》。