病原体酵素の分子認識に基づくエイズ・マラリアの治療薬開発と薬剤耐性克服研究

基于病原酶分子识别的艾滋病和疟疾治疗药物开发及克服耐药性研究

• 批准号: 15019109
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019109/
• 关键词: 酵素阻害剤; HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ; ドラッグデザイン; マラリア; アスパラギン酸プロテアーゼ; プラスメプシン; 分子認識

我々は基質遷移状態概念に基づいて,アスパラギン酸プロテアーゼに属するHIVプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い,理想的な遷移状態ミミックとして独創的なヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアを見いだし,さらに低分子化にも成功した.このKNIシリーズの低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は、次世代抗HIV薬として期待されている.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げたが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬を合成した.さらに,ジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤のO-N分子内転位反応を利用した水溶性プロドラッグをデザインし合成した.一方,地球温暖化の進行によりマラリアが我国にも流行する可能性が憂慮されているが,マラリア原虫の増殖に重要な役割を果たす酵素Plasmepsin IIがHIVプロテアーゼと同じアスパラギン酸プロテアーゼに属することがわかった.現在使用されているマラリア治療薬は耐性が問題となって来ており,新しいタイプの抗マラリア薬の開発が急務の課題となっているので,HIVプロテアーゼ阻害剤開発のノウハウを用いて抗マラリア薬のデザインと合成を行った.そして,ジペプチド誘導体KNI-10006が4種類のPlasmepsin全てに活性を示し,活性部位に柔軟にフィットして高い活性を示す阻害剤でありこれをadaptive inhibitor(適応型阻害剤)と名付けた.このAdaptive inhibitorの概念はScienceでハイライトされ注目されている.

根据底物过渡态的概念，我们设计和合成了属于天冬氨酸蛋白酶的HIV蛋白酶抑制剂，并发现原始的羟基甲基碳苯甲（HMC）等速器作为理想的过渡态模仿，也成功地减少了分子。这种KNI系列的小分子HIV蛋白酶抑制剂预计将是下一代抗HIV药物。尽管HIV蛋白酶抑制剂已经取得了突破性的结果，需要大剂量以及对副作用和克服抗性的需求。有许多问题要解决。因此，通过设计理想的含HMC的二肽型HIV蛋白酶抑制剂，我们合成了具有高剂量抗HIV药物，具有高组织可转移性，可以克服耐药性。此外，我们设计和合成了水溶性前药，该前药利用了二肽型HIV蛋白酶抑制剂的O-N分子内易位反应。同时，人们担心由于全球变暖的发展，疟疾可能在日本普遍存在，但是酶纤溶酶在疟疾寄生虫的增殖中起着重要作用。已经发现II属于与HIV蛋白酶相同的天冬氨酸蛋白酶。抗性是当前正在使用的疟疾治疗的问题，而新型抗疟药的开发是一个紧迫的问题，因此我们使用专有技术来开发HIV蛋白酶抑制剂来设计和合成抗疟药。二肽衍生物KNI-10006是一种抑制剂，在所有四种类型的纤溶酶中都表现出活性，并且对活性位点具有柔韧性拟合并具有较高的活性，并且被称为自适应抑制剂。自适应抑制剂的概念已被强调并引起了科学的关注。

项目成果

Mariusz Skwarczynski: "O-N Intramolecular acyl migration strategy in water-soluble prodrugs of taxoids."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4441-4444 (2003)

Mariusz Skwarczynski：“紫杉烷水溶性前药中的 O-N 分子内酰基迁移策略。”生物有机药物化学快报。

Yoshio Hayashi: "A novel approach of water-soluble paclitaxel prodrug with no auxiliary and no byproduct : Design and synthesis of isotaxel."Journal of Medicinal Chemistry. 46(18). 3782-3784 (2003)

Yoshio Hayashi：“一种无辅助且无副产物的水溶性紫杉醇前药的新方法：异紫杉醇的设计和合成。”药物化学杂志。

Youhei Sohma: "Development of water-soluble prodrugs of the HIV-1 protease inhibitor KNI-727: Importance of the conversion time for higher gastrointestinal absorption of prodrugs based on spontaneous chemical cleavage."Journal of Medicinal Chemistry. 46(1

Youhei Sohma：“HIV-1 蛋白酶抑制剂 KNI-727 的水溶性前药的开发：基于自发化学裂解，转化时间对于提高前药胃肠道吸收的重要性。”药物化学杂志。

Youhei Sohma: "Novel and efficient synthesis of difficult sequence-containing peptides through O-N intramolecular acyl migration reaction of O-acyl isopeptides."Chemical Communications. (1). 124-125 (2004)

Youhei Sohma：“通过 O-酰基异肽的 O-N 分子内酰基迁移反应，新颖、高效地合成含有困难序列的肽。”《化学通讯》。