変異HIVをターゲットとするハイブリッド型阻害剤のデザインと開発研究

针对突变HIV的混合抑制剂的设计与开发研究

• 批准号: 12035225
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12035225/
• 关键词: HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; ドラッグデザイン; 薬剤耐性; ペプチド合成; 酵素・阻害剤複合体

我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,P2位にジメチル基を有するKNI-549をリード化合物としてオプチマイゼーションを進め,コンフォメーション制約型のKNI-577,さらに,HIVプロテアーゼの2量体対称構造を考慮したKNI-764が強い抗ウイルス活性を有し,野生型及び,合成HIVプロテアーゼアナログ両方に強い阻害活性を示すことすなわち薬剤耐性克服の可能性を秘めていることを見いだした.さらに変異酵素の分子認識解析を行ない,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬KNI-684さらにKNI-694が強い抗HIV活性を有することを示した.これらの化合物は細胞膜透過性に優れ,細胞内で分解されてそれぞれの標的に作用することにより相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬への道を開いたと言えよう.

我们发现羟甲基羰基（HMC）异硬脂酸是一种理想的HIV蛋白酶抑制剂的过渡态模拟物，并且我们还成功地将其制成小分子。这种小分子HIV蛋白酶抑制剂是下一代抗HIV蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂有望成为一种有前途的药物，目前美国 Agron Pharmaceuticals 正在开发中。虽然“将艾滋病患者的绝望变为希望”的初步目标已经实现，但仍有许多问题需要解决，例如需要大剂量以及克服副作用和耐受性。低剂量、高组织渗透性的抗HIV药物，通过设计P2位含有二甲基的二肽型HIV蛋白酶抑制剂，可以克服耐药性。我们以KNI-549为先导化合物进行优化，发现构象限制的KNI-577和KNI-764考虑到HIV蛋白酶的二聚体对称结构，具有很强的抗病毒活性，对野生病毒有效。我们还发现它对两种合成的 HIV 蛋白酶类似物都表现出很强的抑制活性，这意味着它具有克服耐药性的潜力。此外，我们对突变酶进行了分子识别分析，结果表明，带有逆转录酶抑制剂的混合抗艾滋病药物 KNI-684 和 KNI-694 具有很强的抗 HIV 活性，可以说，该药物为这一药物铺平了道路。这是一种成熟的第三代克服艾滋病耐药性的药物的方法，该药物通过在细胞内分解并作用于每个靶点而具有协同效应。

项目成果

木曽良明: "ウイルス感染症との戦い-現状と21世紀への展望-.II各論.12.AIDS.4)HIVプロテアーゼ阻害剤."医薬ジャーナル社. 500 (2000)

木曾义明：“抗击病毒传染病 - 21 世纪的现状和前景 -。II 细节。12. 艾滋病。4) HIV 蛋白酶抑制剂。500 (2000)”

Tsutomu Mimoto: "Structure-activity relationship of orally potent tripeptide-based HIV proteae inhibitors containing hydroxymethylcarbonyl isostere."Chemical & Pharmaceutical Bulletin. 48・9. 1310-1326 (2000)

Tsutomu Mimoto：“含有羟甲基羰基电子等排体的口服有效三肽 HIV 蛋白酶抑制剂的结构-活性关系”。化学与制药通报 48・9（2000）。

Hikaru Matsumoto: "Controlled drug rlease : new water-soluble prodrugs of an HIV protease inhibitor."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 11・4. 605-609 (2001)

Hikaru Matsumoto：“受控药物释放：HIV 蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药。”《生物有机与药物化学快报》11・4（2001 年）。

Hikaru Matsumoto: ""Double-drugs"-A new class of prodrug forms of an HIV protease inhibitor conjugated with a reverse transcriptase inhibitor by a spontaneously cleavable linker."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10・11. 1227-1231 (2000)

Hikaru Matsumoto：““双药”-HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解连接物结合的新型前药形式。”《生物有机与药物化学快报》10・11 (2000)。

A.Velazquez-Campoy: "Thermodynamic dissection of the binding energetics of KNI-272, a potent HIV-1 protease inhibitor."Protein Science. 9・9. 1801-1809 (2000)

A. Velazquez-Campoy：“KNI-272（一种有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂）结合能量的热力学剖析。”《蛋白质科学》9·9（2000）。