コロナウイルスプロテアーゼペプチドミメティック阻害剤の構造活性相関研究

冠状病毒蛋白酶拟肽抑制剂构效关系研究

• 批准号: 07F07457
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07457/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; コロナウイルス

コロナウイルスのひきおこす重症急性呼吸器症候群(SARS)は数年前に世界的に流行して恐怖をもたらし、病原体ウイルスの構造情報はすぐに明らかにされたが、治療薬の創製はあまりなされておらず、プロテアーゼを標的とした物質は、単純で活性の低い化合物の報告があるのみである。SARSコロナウイルスだけでなく、多くのコロナウイルスが風邪様症候群の原因であることが知られており、今後重篤な疾患を引き起こす新種のコロナウイルスがパンデミックに出現しうることからも、抗コロナウイルス薬の研究は重要である。コロナウイルスプロテアーゼ阻害剤は病原体ウイルスの酵素を標的としており、選択性の点から医薬として有望である。本研究は、難病に対する治療薬を、病原体の活性部位構造と基質特異性をもとに創製するものであり、今後新しい病原体が出現した場合もその酵素の構造を基に、迅速に対処できるような治療薬創製の方法の確立をめざした。1.SARS治療薬をめざした、SARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害剤研究においては、ジペプチドおよびトリペプチド型阻害剤を合成し、そのうちKi=2.2μMという強いSARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害作用を持つ化合物を見出した。2.医薬品開発及び疾病診断の強力なツールとして注目されている分子イメージングの手法を本研究に応用するため、PETイメージング用の分子プローブの作成を試みた。BACE阻害剤KMI-1023が強いBACE阻害活性を示したのでこれにメチル基を導入したKMI-1320がプローブ作成用のコールド化合物として有用であることを示した。

几年前，由冠状病毒引起的严重急性呼吸综合征（SAR）是一种全球流行病，引起了恐惧，病原病毒的结构信息很快被揭示出来，但治疗剂的发展较少，而且报道的简单，较少活跃的靶向蛋白酶的报道。不仅SARS冠状病毒，而且许多冠状病毒是导致感冒综合症的原因，并且对抗癌症病毒的研究很重要，因为它们会引起新型的冠状病毒，这些冠状病毒将来会导致严重的疾病。冠状病毒蛋白酶抑制剂靶向病原体病毒酶，并且在选择性方面有望为药物。这项研究旨在基于病原体和底物特异性的活性部位结构来建立一种无法治愈的疾病的治疗药物，并建立一种开发一种治疗药物的方法，即使将来出现了一种新的病原体，该药物也可以根据酶的结构快速处理该药物。 1。在旨在成为SARS治疗药物的SARS冠状病毒蛋白酶抑制剂的研究中，我们发现了一种合成二肽和三肽抑制剂的化合物，其中这些化合物具有强大的SARS冠状病毒蛋白酶抑制剂Ki =2.2μm。 2。为了应用分子成像技术，这些技术一直吸引着作为药物发育和疾病诊断的有力工具，我们试图创建用于PET成像的分子探针。 BACE抑制剂KMI-1023表现出较强的BACE抑制活性，并且已用甲基引入的KMI-1320已被证明可作为用于构建探针的冷化合物。

项目成果

Developments for the design, synthesis and biological evaluation of potent SARS-CoV3CLpro inhibitors

强效 SARS-CoV3CLpro 抑制剂的设计、合成和生物学评价进展

• 发表时间: 2009
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 19
• 作者: 橘田和憲;Calveras Ibanez;Jordi;永井康仁;Sultana Israt;東利則;稲見圭子;梅澤一夫;須貝威;A.Begum;Anowara Begum;小川和也;Thomas Regnier
• 通讯作者: Thomas Regnier

化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり

化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造

• 发表时间: 2007
• 作者: 木曽良明;濱田芳男;Okamura Y.;Hashimoto H;木曽 良明
• 通讯作者: 木曽 良明

P2位に2, 6-ピリジンジカルボキサミド骨格を有する低分子型BACE1阻害剤の構造活性相関研究

P2位2,6-吡啶二甲酰胺骨架的低分子量BACE1抑制剂的构效关系研究

• 发表时间: 2008
• 作者: 鉢須桂子;依田恵美子;小林裕司;藤本知佳子;桑田浩;中谷良人;原俊太郎;工藤一郎;〓田芳男
• 通讯作者: 〓田芳男