難病克服をめざしたアミロイド形成阻害ペプチドの合成研究

淀粉样蛋白形成抑制肽的合成研究攻克疑难杂症

• 批准号: 08F08454
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08454/
• 关键词: アルツハイマー病; βアミロイド; ペプチド合成

アルツハイマー病はβアミロイド沈着を特徴としているが、高齢化社会における難病として、その病因解明と治療薬開発が近年特に重要視されており、治療薬として、セクレターゼ阻害剤、ワクチンなどが研究されている。一方、アミロイド沈着すなわちアミロイドーシスにより、腎臓病や神経障害などが起こることが知られている。本研究は、アミロイドβペプチドの凝集過程に着目して、これまで培ってきたアミノ酸・ペプチドのN-メチル化による膜透過性向上の手法や低分子化、ペプチドミメティクス化の手法を用いて、アミロイド生成を阻害する物質を見出すことをめざした。N-メチル化アミノ酸の縮合反応は、強力な縮合試薬(N-[(diiethylamino)-1H-1,2,3-tri-azolopyridinylmethylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate N-oxideや1-hydroxy-7-azabenzotriazole)と塩基としてdiisopropyl ethylamineを用いて行った。以下のN-メチル化ペプチドを合成した。i)N-MeHis6-Amyloid β peptide(1-42).ii)N-MeGly9-Amyloidβ peptide(1-42).iii)N-MeGly29-Aniyloid β peptide(1-42).iv)N-MeIle31-Amyloid β peptide(1-42).v)N-MeVal36-Amyloid β peptide(1-42).vi)N-MeGly38-Amyloid β peptide(1-42).

阿尔茨海默病以β-淀粉样蛋白沉积为特征，是老龄化社会的难治性疾病，近年来其病因的阐明和治疗药物的开发尤为重要，分泌酶抑制剂、疫苗等正在研究中作为治疗药物。另一方面，已知淀粉样蛋白沉积或淀粉样变性会导致肾脏疾病和神经系统疾病。本研究重点关注淀粉样β肽的聚集过程，并利用多年来培育的通过氨基酸和肽的N-甲基化来提高膜通透性的方法，以及更低分子量和肽模拟物的方法。一种抑制淀粉样蛋白产生的物质。 N-甲基化氨基酸的缩合反应可以使用强缩合试剂（N-[(二乙氨基)-1H-1,2,3-三唑并吡啶基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物和1-羟基-7 -氮杂苯并三唑）和二异丙基乙胺作为碱。合成了以下N-甲基化肽。 i)N-MeHis6-淀粉样蛋白 β 肽(1-42).ii)N-MeGly9-淀粉样蛋白 β 肽(1-42).iii)N-MeGly29-淀粉样蛋白 β 肽(1-42).iv)N-MeIle31- β 淀粉样蛋白肽(1-42).v)N-MeVal36-β 淀粉样蛋白肽(1-42).vi)N-MeGly38-淀粉样蛋白β肽(1-42)。