有機合成化学を基盤とする難病克服をめざした創薬化学研究

以有机合成化学为基础攻克疑难杂症的药物化学研究

基本信息

批准号：
06F06455
负责人：
木曽良明
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

我々のグループでは、基質遷移状態概念に基づいて、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤などのペプチドミメティックスのデザイン・合成・医薬化学研究を行って、高血圧、エイズ治療薬、アルツハイマー病治療薬などの創製を行ってきた。本研究課題においては、基質遷移状態をミミックしたイソステアを導入したペプチドミメティック化合物のデザインと合成を行って構造活性相関研究を進め、病原体酵素活性部位をターゲットとした阻害剤の創製をめざした。具体的にはまず、筋ジストロフィー治療薬をめざした研究を行った。放線菌由来ジペプチド系抗生物質ネガマイシンがジストロフィン発現に有効であることがわかっているのでネガマイシン誘導体の合成を行った。Boc-Glycinalを出発物質として高い収率でネガマイシンとその誘導体の合成に成功した。さらにその誘導体の合成も行った。また、SARSコロナウイルスの3CLプロテアーゼ阻害剤のデザインと合成を行い小分子化と構造最適化を進めた。ジペプチドおよびトリペプチドKNI-30023が強いSARSコロナウイルスプロテアーゼ阻害作用を持つことを見出した。医薬品開発及び疾病診断の強力なツールとして注目されている分子イメージングの手法を本研究に応用するため、PETイメージング用の分子プローブの作成を試みた。BACE阻害剤KMI-1340がIC50=23nMという強いBACE阻害活性を示し、プローブ作成用のコールド化合物として有用であることを示した。

我们课题组基于底物过渡态概念，对天冬氨酸蛋白酶抑制剂等肽模拟物进行设计、合成和药物化学研究，目标是打造治疗高血压、艾滋病、阿尔茨海默病等的药物。在这个研究项目中，我们设计并合成了一种含有模拟底物过渡态的异硬脂酸的拟肽化合物，进行了构效关系研究，旨在创建一种针对病原体酶活性位点的抑制剂。具体来说，我们首先进行了旨在开发肌肉萎缩症治疗方法的研究。由于已知奈加霉素（一种源自放线菌的二肽抗生素）对肌营养不良蛋白表达有效，因此我们合成了奈加霉素衍生物。以 Boc-Glycinal 为起始原料，成功高产率合成了负霉素及其衍生物。此外，我们还合成了它的衍生物。此外，我们还设计合成了针对SARS冠状病毒的3CL蛋白酶抑制剂，并进行了小型化和结构优化。我们发现二肽和三肽KNI-30023具有很强的SARS冠状病毒蛋白酶抑制作用。为了将作为药物开发和疾病诊断的强大工具而受到关注的分子成像技术应用到本研究中，我们尝试创建用于 PET 成像的分子探针。 BACE抑制剂KMI-1340表现出很强的BACE抑制活性，IC50=23nM，表明它可用作探针制备的冷化合物。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり

化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
木曽良明;濱田芳男;Okamura Y.;Hashimoto H;木曽良明
通讯作者：
木曽良明

Efficient total synthesis of (+)-negamycin and its derivatives

( )-负霉素及其衍生物的高效全合成

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Peptide Science 2008
影响因子：
0
作者：
AL-ZI' ABI;O. A.;法上拓生;Yoshio Hayashi;Akihiro Taguchi
通讯作者：
Akihiro Taguchi

Small peptide-based medicinal chemistry for intractable disease

基于小肽的药物化学治疗疑难杂症

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
Peptide Science 2008
影响因子：
0
作者：
AL-ZI' ABI;O. A.;法上拓生;Yoshio Hayashi
通讯作者：
Yoshio Hayashi

Efficient total synthesis fo (+)-negamycin, a potential chemotherapeutic agent for genetic diseases

( )-negamycin 的高效全合成，一种潜在的遗传性疾病化疗药物

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Chemical Communications
影响因子：
4.9
作者：
AL-ZI' ABI;O. A.;法上拓生;Yoshio Hayashi;Akihiro Taguchi;Yoshio Hayashi
通讯作者：
Yoshio Hayashi

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木曽良明其他文献

第19回大学と科学公開シンポジウム講演収録集:アルツハイマー病:治療の可能性を探る

第十九届大学与科学公开研讨会讲座集：阿尔茨海默病：探索治疗的可能性

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masashi Asai;Chinatsu Hattori;Nobuhisa Iwata;Takaomi C. Saido;Noboru Sasagawa;Beata Szabo;Yasuhiro Hasimoto;Kei Maruyama;Sei-ichi Tamura;Yoshiaki Kiso;Shoichi Ishiura;Aiko Kiso;Y. Kiso;木曽良明
通讯作者：
木曽良明