アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病

• 批准号: 15016101
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 4.42万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016101/
• 关键词: 酵素阻害剤; 老化; アルツハイマー病; ドラッグデザイン; セクレターゼ; アスパラギン酸プロテアーゼ; アミロイド産生

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざすことを目的として研究を行った.β-セクレターゼ(BACE)はアスパラギン酸プロテアーゼであることが知られているが,この種の酵素には基質遷移状態をミミックした阻害剤が有効であることが,我々の行ってきたレニンやHIVプロテアーゼの阻害剤研究で明かになっている.そこで,野生型APPのβ-セクレターゼ切断部位遷移状態をミミックしたβ-セクレターゼ阻害剤のデザインと合成を行った.基質切断部位を基にしたオクタペプチドKMI-008(Glu-Val-Leu-Pns-Asp-Ala-Glu-Phe)がβ-セクレターゼ阻害活性を示したので,これをリードとしてオプチマイゼーションを行い,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアとしてフェニルノルスタチン(Pns)を有する小分子型高活性β-セクレターゼ阻害剤KMI-358とKMI-370を合成することに成功した.このうちKMI-370はIC50が3.4nMという高活性を示し,BACEl-HEK293細胞からsAPPβの放出を用量依存的に阻害した.

阿尔茨海默病研究的最新进展表明，α-、β-和γ-分泌酶在阿尔茨海默病的发病中发挥着重要作用，并导致淀粉样β-肽（Aβ）的积累，从而导致老年斑。我们进行的研究旨在预防或治疗阿尔茨海默病，已知β-分泌酶（BACE）是一种天冬氨酸蛋白酶，但这种酶不具有底物过渡态。我们对肾素和HIV蛋白酶抑制剂的研究发现。表明模仿抑制剂是有效的。我们设计并合成了一种β-分泌酶抑制剂，它模仿野生型APP的β-分泌酶裂解位点过渡态。八肽KMI-008（Glu-Val-Leu-Pns-Since Asp-Ala-Glu-Phe）显示出β -分泌酶抑制活性，以此为先导进行优化。 ，我们成功合成了小分子高活性β-分泌酶抑制剂KMI-358和KMI-370，其中苯降他汀（Pns）为羟甲基羰基异硬脂酸，其中KMI-370的IC50为3.4 nM，表现出高活性。并以剂量依赖性方式抑制BACE1-HEK293细胞中sAPPβ的释放。

项目成果

Yoshio Hamada: "Effect of the acyl groups on O→N acyl migration in the water-soluble prodrugs of HIV-1 protease inhibitor."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(16). 2727-2730 (2003)

Yoshio Hamada：“酰基对 HIV-1 蛋白酶抑制剂水溶性前药中 O→N 酰基迁移的影响。”生物有机药物化学快报 13(16) 2727-2730 (2003)。

Tooru Kimura: "KMI-358 and KMI-370,highly potent and small-sized BACE1 inhibitors containing phenylnorstatine."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 14(6). 1527-1531 (2004)

Tooru Kimura：“KMI-358 和 KMI-370，含有苯基去甲他汀的高效小型 BACE1 抑制剂。”《生物有机药物化学快报》。

Daisuke Shuto: "KMI-008,a novel β-secretase inhibitor containing a hydroxymethylcarbonyl isostere as a transition-state mimic : design and synthesis of substrate-based octapeptides."Bioorganic Medicinal Chemistry Letters. 13(24). 4273-4276 (2003)

Daisuke Shuto：“KMI-008，一种新型 β-分泌酶抑制剂，含有羟甲基羰基电子等排体作为过渡态模拟物：基于底物的八肽的设计和合成。”生物有机药物化学快报 13(24) 4273-4276。 ）

Yoshio Hayashi: "A novel approach of water-soluble paclitaxel prodrug with no auxiliary and no byproduct : Design and synthesis of isotaxel."Journal of Medicinal Chemistry. 46(18). 3782-3784 (2003)

Yoshio Hayashi：“一种无辅助且无副产物的水溶性紫杉醇前药的新方法：异紫杉醇的设计和合成。”药物化学杂志。

Yoshiaki Kiso: "Design and synthesis of substrate-based β-secretase inhibitors."Biopolymers. 71(3). 290 (2003)

Yoshiaki Kiso：“基于底物的 β-分泌酶抑制剂的设计和合成”。Biopolymers 71(3)。