アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病

• 批准号: 14017089
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 4.48万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017089/
• 关键词: 酵素阻害剤; 老化; アルツハイマー病; ドラッグデザイン; セクレターゼ; アスパラギン酸プロテアーゼ; アミロイド産生

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療が可能であると考えた.我々は,アスパラギン酸プロテアーゼの基質遷移状態概念に基づいて,高血圧治療剤としてのレニン阻害剤,エイズ治療薬としてのHIVプロテアーゼ阻害剤,マラリア治療薬としてのプラスメプシン阻害剤のデザインと合成に成功した.アルツハイマー病発症に重要な役割を果たすα-,β-およびトセクレターゼもプロテアーゼであるので,同様の方法論で制御分子のデザインを効率良く行えると予想した.また,セクレターゼの場合これら3種類の酵素がお互いに相関しながら,阻害と活性化が進行して複雑にアミロイド産生していると考えられたので,アミロイド産生を抑制のために,酵素の分子認識に基づいて阻害剤のみならず活性化物質も探索した.その結果,オクタペプチドKMI-008が,高いβ-セクレターゼ阻害活性を示した.アミロイド前駆体蛋白質とBACE1をトランスフェクションした培養細胞にKMI-008を投与すると、βセクレターゼの分解物の分泌量が低減することを確認した。アルツハイマー病治療薬として現在,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が認可されているが,酵素の分子認識に基づいて制御物質をデザインする方法論は,耐性が生じた場合の克服法にも応用できると期待できる.

阿尔茨海默病研究的最新进展表明，α-、β-和γ-分泌酶在阿尔茨海默病的发病中发挥着重要作用，并导致淀粉样β-肽（Aβ）的积累，从而导致老年斑。我们相信，通过控制阿尔茨海默病，就有可能预防或治疗阿尔茨海默病。基于天冬氨酸蛋白酶的底物过渡态概念，我们提出用肾素抑制剂作为高血压的治疗，用HIV蛋白酶作为艾滋病的治疗我们成功设计并合成了血浆蛋白酶抑制剂作为疟疾治疗药物。 -由于在疾病发生中发挥重要作用的α-、β-和分泌酶也是蛋白酶，因此我们期望可以使用类似的方法来有效地设计调节分子。就分泌酶而言，这三种类型的酶被认为淀粉样蛋白的产生以复杂的方式发生，抑制和激活过程同时相互关联。因此，我们不仅寻找抑制剂，还寻找基于酶的分子识别的激活剂。结果，八肽KMI-008显示出高β-分泌酶抑制活性，当KMI-008施用到感染的培养细胞时，分泌的β-分泌酶降解产物的量减少。乙酰胆碱酯酶抑制剂目前被批准作为阿尔茨海默病的治疗药物，基于酶的分子识别来设计调节物质的方法有望适用于克服耐药性发生时的情况。

项目成果

木曽良明: "新しいHIVプロテアーゼ阻害剤 大量投与や薬剤耐性などの問題克服をめざして"医学のあゆみ. 201・4. 231-235 (2002)

木曾义明：“一种新的HIV蛋白酶抑制剂：旨在克服高剂量给药和耐药性等问题”《医学史》201・4（2002年）。

Yoshio Hamada: "New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration"Bioorg.Med.Chem.. 10・12. 4155-4167 (2002)

Yoshio Hamada：“基于O→N分子内酰基迁移的HIV蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药”Bioorg.Med.Chem.. 10・12（2002）。

相馬洋平: "水溶性プロドラッグ"化学工業. 53・6. 465-471 (2002)

相马洋平：“水溶性前药” Kagaku Kogyo 53・6（2002）。

Ei'Ichi Ami: "Synthesis of novel amino acid, L-bis-tetrahydrofuranylglycines"Tetrahedron Letters. 43・16. 2931-2934 (2002)

EiIchi Ami：“新型氨基酸L-双四氢呋喃甘氨酸的合成”Tetrahedron Letters 43・16（2002）。

Kenichi Akaji: "Methods of organic Chemistry ; Vol.E22b, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics"Georg Thieme Verlag. 785 (2002)

Kenichi Akaji：“有机化学方法；Vol.E22b，肽和肽模拟物的合成”Georg Thieme Verlag。