変異HIVをターゲットとするダブルドラッグ型阻害剤のデザインと開発研究

针对突变HIV的双药抑制剂的设计与开发研究

• 批准号: 13015224
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13015224/
• 关键词: HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; ドラッグデザイン; 薬剤耐性; ダブルドラッグ; 酵素・阻害剤複合体

我々はヒドロキシメチルカルボニル(HMC)イソステアがHIVプロテアーゼ阻害剤において,理想的な遷移状態ミミックであることを見いだし,さらに低分子化にも成功した.この低分子HIVプロテアーゼ阻害剤は,次世代抗HIV薬として期待され現在米国アグロン社で開発中である.HIVプロテアーゼ阻害剤は画期的な成果を挙げて,併用療法により"エイズ患者の絶望を希望に変える"という初期の目的を達したが,大量投与が必要であること,また副作用および耐性克服など解決すべき問題点が山積みである.そこで,理想的なHMCを含むジペプチド型HIVプロテアーゼ阻害剤をデザインすることにより,耐性克服可能な組織移行性の高い低用量抗HIV薬の開発をめざし,ジペプチドKNI-727やKNI-764が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを見いだした.このKNI-764は,酵素結合の熱力学的解析により,変異HIVプロテアーゼに対しても高い結合能力を保持しており耐性克服の可能性が高いことを示した.さらに,逆転写酵素阻害剤とのハイブリッド型抗エイズ薬にすることにより細胞膜透過性に優れ,相乗効果をもつ本格的な第三世代の耐性克服エイズ治療薬のデザインと合成を行った.その結果,ジペプチドKNI-727と逆転写酵素阻害剤AZTとを自発的切断可能なリンカーで結合させたダブルドラッグKNI-1039が高い抗HIV活性を示すことを見いだした.また,このダブルドラッグが生体内と同じ条件下で,実際に分解されてKNI-727とAZTが再生されることを示し,抗エイズ薬として有望であることを示した.

我们发现羟甲基羰基（HMC）异硬脂酸是一种理想的HIV蛋白酶抑制剂的过渡态模拟物，并且我们还成功地将其制成小分子。这种小分子HIV蛋白酶抑制剂是下一代抗HIV蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂有望成为一种很有前景的药物，目前由美国Agron公司正在研发。HIV蛋白酶抑制剂已取得突破性成果，联合疗法表明有可能治愈艾滋病患者。虽然“转人们的绝望为希望”的初步目标已经实现，但仍有许多问题需要解决，例如需要大剂量、克服副作用和耐受性等。通过设计HIV蛋白酶抑制剂，我们的目标是开发低剂量的HIV蛋白酶抑制剂。服用具有高组织渗透性的抗艾滋病毒药物，可以克服耐药性。发现KNI-764具有蛋白酶抑制活性，酶结合的热力学分析表明，KNI-764即使针对突变的HIV蛋白酶也保留了高结合能力，并且具有很高的克服耐药性的可能性。作为一种逆转录酶抑制剂，我们设计了一种成熟的第三代抗艾滋病药物，具有优异的细胞膜通透性和协同作用。结果，我们发现双药 KNI-1039（由二肽 KNI-727 和逆转录酶抑制剂 AZT 通过自发可裂解接头组合而成）表现出很高的抗 HIV 活性。实际上在与体内相同的条件下降解再生了KNI-727和AZT，这表明它是一种有前途的抗艾滋病药物。

项目成果

Mitsunobu Doi: "KNI-272, a highly selective and potent petidic HIV protease inhibitor"Acta Crystallographica. C57(11). 1333-1335 (2001)

Mitsunobu Doi：“KNI-272，一种高度选择性和有效的 HIV 蛋白酶抑制剂”Acta Crystallographa。

木村徹: "自発的に再生可能な水溶性プロドラッグ:薬物放出時間の制御"MED CHEM NEWS. 11(3). 15-19 (2001)

Toru Kimura：“自发可再生水溶性前药：药物释放时间的控制”MED CHEM NEWS 11(3) (2001)。

木曽良明: "分子認識を基盤とする創薬科学研究"化学工業. 52(6). 409-415 (2001)

木曾义明：“基于分子识别的科学药物发现研究”Kagaku Kogyo 52(6) (2001)。

Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600

Hikaru Matsumoto：“抗 HIV 双药的设计、合成和生物学评价：HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解接头的缀合物”生物有机药物化学。

鈴木紘一: "タンパク質分解の不思議:こわれなくてもこわれすぎてもいけない"クバプロ. 187 (2001)

Koichi Suzuki：“蛋白质降解之谜：它不应该分解或分解太多”Kuba Pro 187 (2001)。