O-Nアシル転移および関連戦略を用いるタキソイド系抗がん薬の水溶性プロドラッグのデザイン

利用O-N酰基转移设计水溶性紫杉烷类抗癌药物前药及相关策略

• 批准号: 04F04436
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04436/
• 关键词: タキソイド; 抗がん薬; プロドラッグ; O-Nアシル転移

Docetaxelやpaclitaxelのようなタキソイドは癌治療を大きく進展させたが,水溶性の低さと癌組織への選択性の低さという問題を残している.そこで,O-N分子内アシルおよびアシロキシ転移戦略に基づいた水溶性の高いプロドラッグに焦点を当てることにした.この戦略はプロドラッグ中に,paclitaxelへの変換に際して分解・遊離される余分の補助基を使わないため,毒性学および医療経済の観点から大きな利点である.さらに,O-Nアシロキシ転移反応は有機溶媒不使用,副産物も生成しないため,有機およびグリーン化学の観点からも有望な方法である.さらに,paclitaxelの癌細胞選択的プロドラッグの開発にも焦点を当てるため,タキソイド化学療法に付随する副作用の解決にも極めて有利である.1.Paclitaxel型O-Nアシル転移型タキソイドプロドラッグの合成とin vitro評価を行った.2.Docetaxel型O-Nアシル転移型タキソイドプロドラッグの合成とin vitro評価を行った.3.これらのうち有望なプロドラッグのin vivo評価の準備を進めている.4.O-N分子内アシロキシ転移反応の,有機化学における一般化と応用研究を行った.5.イソタキセルの3'N-誘導体の合成を進めている.本誘導体は,プロドラッグ化に補助的癌細胞標的残基を用いた.この基は酵素的に切断可能であるため親化合物を遊離するようにデザインされている.

尽管多西他赛和紫杉醇等紫杉醇在癌症治疗方面具有很大的进步，但它们仍然存在水溶性低和对癌组织选择性低的问题，我们决定将重点放在高水溶性的前药上，这一策略避免了在治疗中使用额外的辅助基团。在转化为紫杉醇时被降解和释放的前药。从医学经济学的角度来看，这是一个很大的优势。此外，O-N酰氧基转移反应不使用有机溶剂，不产生副产物，从有机化学和绿色化学的角度来看，这使其成为一种有前途的方法，因为我们也关注这一点。在前药的开发上，对于解决紫杉醇化疗带来的副作用极为有利。 1.紫杉醇型O-N酰基转移型紫杉醇前药的合成及应用。 2. 多西紫杉醇型O-N酰基转移型紫杉烷前药的合成和体外评价。 3. 其中，对其中有前景的前药进行了体外评价。我们正在准备体内评价。 4. 我们对有机化学中的O-N分子内酰氧基转移反应进行了推广和应用研究。 5. 我们正在着手合成异紫杉醇的3'N-衍生物。用于前药化的辅助癌细胞靶向残基，其被设计为可酶促裂解以释放母体化合物。

项目成果

O-N intramolecular acyloxy migration reaction : from the prodrug strategy to the migration of protective groups in amino acids.

O-N分子内酰氧基迁移反应：从前药策略到氨基酸中保护基团的迁移。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Peptide Science 2005(in press)
• 作者: R.Bal;M.Tada;T.Kusakari;Y.Iwasawa;Mariusz Skwarczynski;Youhei Sohma;Mariusz Skwarczynski
• 通讯作者: Mariusz Skwarczynski

O-N Intramolecular acyloxy migration of typical protective groups in hydroxyamino acids.

羟基氨基酸中典型保护基团的 O-N 分子内酰氧基迁移。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of Organic Chemistry 71(6)
• 作者: R.Bal;M.Tada;T.Kusakari;Y.Iwasawa;Mariusz Skwarczynski
• 通讯作者: Mariusz Skwarczynski