プロテアーゼ・リガンド複合体の動的構造解析に基づく阻害剤のデザイン

基于蛋白酶-配体复合物动态结构分析的抑制剂设计

• 批准号: 13033040
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13033040/
• 关键词: 酵素阻害剤; 分子認識; コンフォメーション; ドラッグデザイン; HIVプロテアーゼ; アスパラギン酸プロテアーゼ; プラスメプシンII; 基質遷移状態; HIVプロテアーゼ阻害剤; エイズ治療薬; ペプチドミメティック; 抗ウイルス薬; 薬剤耐性; X線結晶構造解析; 酵素・阻害剤複合体

我々は,基質遷移状態概念に基づいて複合体の動的構造解析より,論理的に高活性のHIVプロテアーゼ阻害剤をデザインした.この方法をさらに発展させて,重要なアスパラギン酸プロテアーゼについて,基質や阻害剤と複合体を形成して相互作用の解析を,X線結晶解析,NMR,分子モデリングなどの手段を用いて行った.すなわち基質,阻害剤分子単独のコンフォメーションと,超分子形成時のコンフォメーションとの詳細な比較解析を行った.超分子形成は,従来鍵と鍵穴のような固定物として捕えらててきたが,コンフォメーション変化という動的観点で解析を進めた.それらの結果をもとに酵素と阻害剤の相互作用に関する分子認識に基づいた阻害剤の構造活性相関研究を行いそれを基に標的分子のデザインを行った.HIVプロテアーゼの基質に基づいた新しい阻害剤のデザインにおいては,L-テトラヒドロフラニルグリシンを含む阻害剤を合成し,S2位で酵素と好都合な相互作用をしていることを示した.また,P1-P1'位にヒドロキシメチルカルボニルヒドラジドを含む偽対称性阻害剤が高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有することを示した.さらに,マラリア原虫の増殖に重要な役割をはたすプラスメプシンIIの阻害剤のデザインにおいては,ヒドロキシメチルカルボニルイソステアを含む化合物KNI-727,KNI-764およびKNI-840が,高活性・高選択性のプラスメプシンII阻害活性を有することを示し,マラリア治療薬開発への可能性を示した.

我们基于底物过渡态概念对复合物的动态结构分析，从理论上设计了高活性的 HIV 蛋白酶抑制剂。我们进一步发展了这种方法，研究了底物，并与抑制剂形成了复合物，并使用以下方法分析了相互作用： X 射线晶体学、NMR 和分子建模。我们对单个分子的构象和超分子形成过程中的构象进行了详细的比较分析。超分子形成传统上被视为像钥匙和锁孔一样的固定物体，但它也具有构象变化的特征。基于这些结果，我们基于酶与抑制剂之间相互作用的分子识别，对抑制剂进行了构效关系研究。我们设计了目标分子。在基于HIV蛋白酶的底物设计新型抑制剂时，我们合成了一种含有L-四氢呋喃甘氨酸的抑制剂，它与该酶在S2位上有良好的相互作用，此外，还合成了一种含有羟甲基羰基酰肼的假对称抑制剂。 P1-P1'位置显示出高HIV蛋白酶抑制活性。此外，在疟原虫增殖中起重要作用的血浆蛋白酶II抑制剂的设计中，含有羟甲基羰基异硬脂酸酯的化合物KNI-727、KNI-764和KNI-840被发现具有较高的抑制率。活性和高度选择性的血浆蛋白酶 II 抑制活性，表明其开发疟疾疗法的潜力。

项目成果

Yoshio Hamada: "New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration"Bioorg.Med.Chem.. 10・12. 4155-4167 (2002)

Yoshio Hamada：“基于O→N分子内酰基迁移的HIV蛋白酶抑制剂的新型水溶性前药”Bioorg.Med.Chem.. 10・12（2002）。

木曽良明: "新しいHIVプロテアーゼ阻害剤 大量投与や薬剤耐性などの問題克服をめざして"医学のあゆみ. 201・4. 231-235 (2002)

木曾义明：“一种新的HIV蛋白酶抑制剂：旨在克服高剂量给药和耐药性等问题”《医学史》201・4（2002年）。

木村徹: "自発的に再生可能な水溶性プロドラッグ:薬物放出時間の制御"MED CHEM NEWS. 11(3). 15-19 (2001)

Toru Kimura：“自发可再生水溶性前药：药物释放时间的控制”MED CHEM NEWS 11(3) (2001)。

木曽良明: "分子認識を基盤とする創薬科学研究"化学工業. 52(6). 409-415 (2001)

木曾义明：“基于分子识别的科学药物发现研究”Kagaku Kogyo 52(6) (2001)。

Hikaru Matsumoto: "Design, synthesis, and biological evaluation of anti-HIV double-drugs : conjugates of HIV protease inhibitors with a reverse transcriptase inhibitor through spontaneously cleavable linkers"Bioorganic Medicinal Chemistry. 9(6). 1589-1600

Hikaru Matsumoto：“抗 HIV 双药的设计、合成和生物学评价：HIV 蛋白酶抑制剂与逆转录酶抑制剂通过自发可裂解接头的缀合物”生物有机药物化学。