アルツハイマー病克服をめざしたアミロイドセクレターゼ制御分子のデザインと合成

设计和合成淀粉样蛋白分泌酶调节分子以克服阿尔茨海默病

• 批准号: 16015304
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015304/
• 关键词: 酵素阻害剤; アルツハイマー病; アスパラギン酸プロテアーゼ; BACE1; 基質遷移状態誘導体; セクレターゼ; ドラッグデザイン

近年のアルツハイマー病研究の進展により,α-,β-およびγ-セクレターゼがアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たすことがわかってきた.これらの酵素はお互いに相関しながらアミロイド前駆体蛋白質(APP)に働き,老人斑の原因となるアミロイドβ-ペプチド(Aβ)の蓄積を起こす.そこで,これらの酵素活性を制御することにより,アルツハイマー病の予防あるいは治療をめざした.我々の確立したプロテアーゼの基質遷移状態誘導体概念に基づく酵素阻害剤の分子設計の方法論を,アルツハイマー病発症に重要な役割を果たすセクレターゼに応用して,その制御分子のデザインと合成を行った.すでにアスパラギン酸プロテアーゼであるβ-セクレターゼ阻害活性を持つ化合物を得ているので,リードオプチマイゼーションを行った.その結果,テトラゾール基を有する化合物KMI-420とKMI-429を得た.これらの化合物は安定性が向上し,酵素阻害活性も高かった.また,α-,β-およびγ-セクレターゼがお互いに相関しながら,阻害と活性化が進行して複雑にアミロイド産生していると考えられるので,酵素の分子認識に基づいて阻害剤のみならず活性化物質も探索して,アミロイド産生を抑制を試みた.アルツハイマー病治療薬として現在,アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が認可されているが,酵素の分子認識に基づいて制御物質をデザインする方法論は,耐性が生じた場合の克服法にも応用でき有利であると思われる.

阿尔茨海默氏病研究的最新进展表明，α-，β-和γ-分泌酶在阿尔茨海默氏病的发展中起着重要作用。这些酶相互关联并作用于淀粉样蛋白前体蛋白（APP），从而导致淀粉样β肽（Aβ）的积累，从而导致老年斑块。因此，通过控制这些酶活性，我们旨在预防或治疗阿尔茨海默氏病。我们基于蛋白酶的底物过渡态衍生物的酶抑制剂分子设计的既定方法应用于在阿尔茨海默氏病发展中起重要作用的分泌酶，并设计并合成了调节分子。我们已经应用了β-分泌酶抑制活性，这是天冬氨酸蛋白酶。由于获得具有属性的化合物，因此进行了读取优化。结果，获得了具有四唑组的KMI-420和KMI-429。这些化合物具有改善的稳定性和高酶抑制活性。此外，据信抑制和激活进展，而α-，β-和γ-分泌酶相互关联，淀粉样蛋白的产生复杂。因此，我们不仅基于酶的分子识别来搜索抑制剂，还搜索了激活剂，并试图抑制淀粉样蛋白的产生。乙酰胆碱酯酶抑制剂目前被批准为阿尔茨海默氏病的一种治疗方法，但是设计基于分子识别酶的调节物质的方法可以应用于克服耐药性的方法，并且很可能是有利的。

项目成果

Design and synthesis of highly active Alzheimer's β-secretase (BACE1) inhibitors, KMI-420 and KMI-429, with enhanced chemical stability.

设计和合成高活性阿尔茨海默病 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂 KMI-420 和 KMI-429，具有增强的化学稳定性。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 15(1)
• 作者: Matsuda S;Hannen R;Matsuda K;Yamada N;Tubbs T;Yuzaki M.;Yuzaki M;Yuzaki M;YAMADA Marina et al.;KANEKURA Kohsuke et al.;Tooru Kimura
• 通讯作者: Tooru Kimura

A new polymer-supported Evans-type chiral auxiliary derived from α-hydroxy-β-amino acid, phenylnorstatine.

一种新型聚合物支持的埃文斯型手性助剂，源自α-羟基-β-氨基酸，苯基去甲他汀。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Tetrahedron Letters 45(18)
• 作者: Matsuda S;Hannen R;Matsuda K;Yamada N;Tubbs T;Yuzaki M.;Yuzaki M;Yuzaki M;YAMADA Marina et al.;KANEKURA Kohsuke et al.;Tooru Kimura;TAJIMA Hirohisa et al.;Tomoya Kotake
• 通讯作者: Tomoya Kotake

水溶性プロドラッグ

水溶性前药

• 发表时间: 2003