アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究

天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物化学研究

• 批准号: 05F05437
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05437/
• 关键词: プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; β-セクレターゼ; プラスメプシン; HIVプロテアーゼ; BACE阻害剤; アルツハイマー病; プラスメプシンII阻害剤; マラリア; HTLV-1プロテアーゼ; プロテアーゼ; 分子認識; プロテアーゼ阻害剤; ドラッグデザイン; 基質遷移状態; β-セクレターゼ; プラスメプシン; HIVプロテアーゼ; BACE阻害剤; アルツハイマー病; プラスメプシンII阻害剤; マラリア; HTLV-1プロテアーゼ

AIDSの原因ウイルスであるHIV,成人T-細胞白血病をおこすHTLV-1,マラリアの原虫Plasmodium,アルツハイマー病を発症させるβアミロイドタンパク生成,これらはいずれもアスパラギン酸プロテアーゼが重要な役割を果たしている.申請者の研究グループでは,これらのプロテアーゼ阻害剤のデザイン・合成に成功している,これらの研究結果をもとに申請者は,酵素のX線結晶構造のコンピュータ支援シミュレーション・ドッキングを行い,高活性化合物を探索した。また,薬剤耐性克服や,細胞膜透過性向上のため,脂溶性の高い低分子化合物の探索も行った。さらに,このドッキング方法を用いて,重症呼吸器疾患を引き起こすSARSコロナウイルス,慢性肝炎の原因菌であるHCVのプロテアーゼの阻害剤の探索も行い,難病克服を目指した。1.ATL治療薬をめざした、HTLV-1プロテアーゼ研究においては、オクタペプチドKNI-10161の小分子化を進め、ヘキサペプチドKNI-10166が阻害活性を有することを見出した。2.アロフェニルノルスタチン含有HIVプロテアーゼ阻害剤のP2/P3位にD-システインを導入し、高活性、高選択性を有する阻害剤KNI-1931の合成に成功した。3.膜透過性改善のため高活性BACE1阻害剤KMI-429のP1'位酸性残基の変換を行った。P1'位に疎水性基を持つKMI-758とP1'位の低分子化を行ったKMI-880が高い活性を持つことを見出した。

引起成人T细胞白血病，原生动物疟原虫和β-淀粉样蛋白产生的AIDS病毒，HIV，HTLV-1的病毒，引起了阿尔茨海默氏病，所有这些都起着重要作用。申请人的研究小组已成功设计和合成了这些蛋白酶抑制剂。基于这些研究结果，申请人对酶的X射线晶体结构进行了计算机辅助模拟，以搜索高度活性的化合物。此外，为了克服耐药性并改善细胞膜的渗透性，我们还搜索了高脂溶性低分子量化合物。此外，使用这种对接方法，我们搜索了HCV蛋白酶的抑制剂，引起SARS冠状病毒的细菌，导致严重的呼吸道疾病和慢性肝炎的原因，旨在克服可病疾病。 1。在旨在成为ATL治疗药物的HTLV-1蛋白酶的研究中，我们开始将八肽KNI-10161转化为一个小分子，发现六肽肽KNI-10166具有抑制活性。 2。D-半胱氨酸被引入含同异苯二甲酸HIV HIV蛋白酶抑制剂的P2/P3位置，并合成高度活性和高度选择性的抑制剂KNI-1931。 3。为了提高膜渗透性，将高度活性BACE1抑制剂KMI-429的酸性残基转化为P1位置。已经发现，在P1'位置具有疏水基团的KMI-758，而KMI-880已减少为P1'，具有较高的活性。