アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の医薬化学研究

天冬氨酸蛋白酶抑制剂的药物化学研究

基本信息

批准号：
05F05437
负责人：
木曽良明
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05F05437/
关键词：
プロテアーゼ分子認識プロテアーゼ阻害剤ドラッグデザイン基質遷移状態 β-セクレターゼプラスメプシン HIVプロテアーゼ BACE阻害剤アルツハイマー病プラスメプシンII阻害剤マラリア HTLV-1プロテアーゼ

项目摘要

AIDSの原因ウイルスであるHIV,成人T-細胞白血病をおこすHTLV-1,マラリアの原虫Plasmodium,アルツハイマー病を発症させるβアミロイドタンパク生成,これらはいずれもアスパラギン酸プロテアーゼが重要な役割を果たしている.申請者の研究グループでは,これらのプロテアーゼ阻害剤のデザイン・合成に成功している,これらの研究結果をもとに申請者は,酵素のX線結晶構造のコンピュータ支援シミュレーション・ドッキングを行い,高活性化合物を探索した。また,薬剤耐性克服や,細胞膜透過性向上のため,脂溶性の高い低分子化合物の探索も行った。さらに,このドッキング方法を用いて,重症呼吸器疾患を引き起こすSARSコロナウイルス,慢性肝炎の原因菌であるHCVのプロテアーゼの阻害剤の探索も行い,難病克服を目指した。1.ATL治療薬をめざした、HTLV-1プロテアーゼ研究においては、オクタペプチドKNI-10161の小分子化を進め、ヘキサペプチドKNI-10166が阻害活性を有することを見出した。2.アロフェニルノルスタチン含有HIVプロテアーゼ阻害剤のP2/P3位にD-システインを導入し、高活性、高選択性を有する阻害剤KNI-1931の合成に成功した。3.膜透過性改善のため高活性BACE1阻害剤KMI-429のP1'位酸性残基の変換を行った。P1'位に疎水性基を持つKMI-758とP1'位の低分子化を行ったKMI-880が高い活性を持つことを見出した。

天冬氨酸蛋白酶在 HIV（导致艾滋病的病毒）、HTLV-1（导致成人 T 细胞白血病）、疟原虫（疟疾寄生虫）以及 β-淀粉样蛋白（导致阿尔茨海默病）的产生中发挥着重要作用。申请人的研究小组已成功设计并合成了这些蛋白酶抑制剂。基于这些研究成果，申请人开发了对酶的X射线晶体结构进行计算机辅助模拟的对接，以寻找高活性化合物。我们还寻找高脂溶性的低分子量化合物来克服耐药性并改善细胞膜的通透性。此外，我们利用这种对接方法，寻找引起严重呼吸道疾病的SARS冠状病毒和慢性肝炎的病原体HCV的蛋白酶抑制剂，以攻克疑难杂症。 1. 在针对ATL治疗剂的HTLV-1蛋白酶研究中，我们通过八肽KNI-10161的小型化取得进展，并发现六肽KNI-10166具有抑制活性。 2.通过将D-半胱氨酸引入到含别苯基诺他汀的HIV蛋白酶抑制剂的P2/P3位上，我们成功合成了高活性、高选择性的抑制剂KNI-1931。 3.改变高活性BACE1抑制剂KMI-429的P1'位酸性残基，提高膜通透性。我们发现在P1'位具有疏水基团的KMI-758和在P1'位具有较低分子量的KMI-880具有高活性。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Design of BACE1 inhibitors : replacing the P1' residue with non-acidic moiety.

BACE1抑制剂的设计：用非酸性部分取代P1残基。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Peptide Science 2006
影响因子：
0
作者：
GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada;Tooru Kimura;Eiichi Ami;Yoshio Hamada;Jeffrey-Tri Nguyen;Yoshio Hamada
通讯作者：
Yoshio Hamada

View on amyloid hypothesis and secretase inhibitors for treating Alzheimer's disease : Progress and problems.

淀粉样蛋白假说和分泌酶抑制剂治疗阿尔茨海默病的观点：进展和问题。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Current Pharmaceutical Design 12・33
影响因子：
0
作者：
GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada;Tooru Kimura;Eiichi Ami;Yoshio Hamada;Jeffrey-Tri Nguyen
通讯作者：
Jeffrey-Tri Nguyen

Design and synthesis of potent β-secretase (BACE1) inhibitors with 1' carboxylic acid bioisosteres.

设计和合成具有 1 羧酸生物等排体的有效 β-分泌酶 (BACE1) 抑制剂。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 16(9)
影响因子：
0
作者：
GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada;Tooru Kimura;Eiichi Ami;Yoshio Hamada;Jeffrey-Tri Nguyen;Yoshio Hamada;Tooru Kimura
通讯作者：
Tooru Kimura

β-Secretase inhibitors : Modification at the p4 position and improvement of inhibitory activity in cultures cell.

β-分泌酶抑制剂：p4 位点修饰并提高培养细胞的抑制活性。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Bioorganic Medicinal Chemisry Letters 16・16
影响因子：
0
作者：
GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada;Tooru Kimura;Eiichi Ami;Yoshio Hamada
通讯作者：
Yoshio Hamada

BACE1 inhibitors: optimization by replacing P1' residue with non-aci dic moiety.

BACE1 抑制剂：通过用非酸性 dic 部分替换 P1 残基进行优化。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 18
影响因子：
0
作者：
GUTTERIDGE;Alex;Yoshio Hamada
通讯作者：
Yoshio Hamada

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化学フロンティア19.創薬をめざす有機合成戦略-進化する医薬品づくり

化学前沿 19. 药物发现的有机合成策略 - 不断发展的药物制造

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
木曽良明;濱田芳男;Okamura Y.;Hashimoto H;木曽良明
通讯作者：
木曽良明

第19回大学と科学公開シンポジウム講演収録集:アルツハイマー病:治療の可能性を探る

第十九届大学与科学公开研讨会讲座集：阿尔茨海默病：探索治疗的可能性

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masashi Asai;Chinatsu Hattori;Nobuhisa Iwata;Takaomi C. Saido;Noboru Sasagawa;Beata Szabo;Yasuhiro Hasimoto;Kei Maruyama;Sei-ichi Tamura;Yoshiaki Kiso;Shoichi Ishiura;Aiko Kiso;Y. Kiso;木曽良明
通讯作者：
木曽良明