アスパラギン酸プロテアーゼ活性中心をターゲットとしてデザインされた阻害剤の開発

开发针对天冬氨酸蛋白酶活性中心的抑制剂

• 批准号: 09267238
• 负责人: 木曽 良明
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09267238/
• 关键词: アスパラギン酸プロテアーゼ; HIVプロテアーゼ; 分子認識; 基質遷移状態; HIVプロテアーゼ阻害剤; ペプチド合成; 酵素阻害剤; 酵素活性中心; アスパラギン酸プロテアーゼ; HIVプロテアーゼ; 分子認識; 基質遷移状態; HIVプロテアーゼ阻害剤; ペプチド合成; 酵素阻害剤; 酵素活性中心

我々は,アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成研究を行なってきており,高血圧において重要な役割を果たすレニンの阻害剤,エイズの原因ウイルスであるHIVプロテアーゼの阻害剤などの合成を行ない,酵素と阻害剤の結合に必要な最小阻害活性部位の探索や高い酵素阻害活性を持つ化合物(KNI-272)の合成に成功した.この成功は,酵素反応のメカニズムに着目して,酵素・基質複合体および酵素・阻害剤複合体のコンフォメーションを解析し,酵素分子活性中心の基質遷移状態のコンフォメーションを固定したミミックをデザインするという新しく論理的な方法を用いたことによるところが大きい.X線結晶構造解析,NMR構造解析ならびに分子モデリングにより,KNI-272中のヒドロキシメチルカルボニルアイソステアは活性中心アルパラギン酸と,基質遷移状態と同様の様式で相互作用していることがわかった.すなわち,ヒドロキシ基はAsp125のカルボキシルアニオンと水素結合しており,カルボニル基はプロトン化されたAsp25と水素結合している.このことは,ヒドロキシメチルカルボニルアイソステアが理想的な遷移状態ミミックであることを示唆している.また,KNI-272の溶液中でのコンフォメーションが複合体中でのコンフォメーションとほとんど同じであることは,溶液中ですでに生物活性コンフォメーションに固定されていることを示唆しており,このプレオ-ガナイゼーションがKNI-272の高活性に寄与していると考えられる.さらに,阻害剤の体内動態をより良いものにするために,構造変換及びさらなる低分子化合物の合成を進めた結果,HIVプロテアーゼ阻害活性を持つジペプチドKNI-413とKNI-549を見いだした.

我们一直在进行对天冬氨酸蛋白酶抑制剂的合成研究，并已合成肾素抑制剂，这些抑制剂在高血压中起重要作用，HIV蛋白酶的抑制剂，引起AIDS的病毒，并成功地搜索了最小的抑制作用所需的含酶和抑制剂和抑制剂的抑制作用所需的最小抑制作用（ 活动。这种成功集中在酶反应的机理上，并用于创建酶 - 基底络合物。这很大程度上是由于使用了一种新的逻辑方法来分析酶抑制剂复合物的构象和设计模拟物，以固定酶分子活性中心的底物过渡态的构象。 X射线晶体结构分析，NMR结构分析和分子建模表明，KNI-272中的羟基甲基辅酶等速器类似于活性中心的亚甲酸和与底物过渡状态相同的方式。其他。此外，与氢键键合的基团与carbogy andogen of carbogen of carbogen of carbogen inion carbenone and carbone inion and carbonone and carbone andone and assp125，and carbone carbogen。 ASP25。这表明羟甲基辅酶等速器是理想的过渡态。此外，溶液中KNI-272在溶液中的构象几乎相同，这一事实表明它已经在溶液中已经固定在生物活性构象中，并且这种前化的预处理被认为有助于KNI-272的高活性。此外，为了改善抑制剂的身体内生物学，我们进行了结构转化和综合进一步的小分子化合物，因此，我们发现了HIV蛋白酶抑制作用的二肽KNI-413和KNI-549。