臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

寻找并攻克临床适用的抗癌耐药标志物

基本信息

批准号：
07274111
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 9.6万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗がん剤感受性を左右する分子標的を明かにし、耐性がんの診断マーカーとしての可能性を検索すると共に、新しい治療法を展開させていくことにした。その結果、(1)多剤耐性を担うp-糖蛋白のMDP1遺伝子の近傍ゲノム構造の物理地図の作製とその発現に関与する転写制御を解析した。(2)p-糖蛋白の急性白血病での発現を高感度に測定できる方法を確立、更にp-糖蛋白標的の耐性克服剤SDZPSC833の薬物動態を明かにした。(3)DNAトポイソメラーゼIIの阻害剤CRF-193の細胞周期における新しい阻害機序並びに、同酵素の発現量を高温で制御することによるエトポシド併用効果の増強を見い出した。(4)シスプラチン等のグルタチオン抱合体の排出ポンプとしてABCファミリーのMRP以外にATP依存性のポンプの存在を示唆した。(5)新しい抗がん剤として登場してきたタキソ-ルやその類似体に対する耐性はp-糖蛋白以外にチュブリンの重合/脱重合過程の変化の関与が示された。(6)外界ストレス応答特にグルコースによるストレスを受けた癌細胞がカンプトテシン耐性を示すことを観察し、細胞周期G1の関与を示唆した。更に、p53の機能的測定法FASAYを用いてP53と薬剤感受性との関連性について検索した。

我们揭示了影响抗癌药物敏感性，寻找耐药性癌症的潜在诊断标记的分子靶标，并决定开发新的治疗方法。结果，（1）分析了负责多药电阻的P-糖蛋白的MDP1基因的基因组结构的物理图，并分析了其表达所涉及的转录控制。（2）我们已经建立了一种可以测量具有高灵敏度的急性白血病中P-糖蛋白表达的方法，此外，我们揭示了SDZPSC833的药代动力学，这是一种克服了对P-糖蛋白靶标的耐药性。（3）我们在CRF-193，DNA拓扑异构酶II的抑制剂的细胞周期中发现了一种新颖的抑制作用机制，并增强了使用依托泊苷结合调节高温下酶表达水平的效果。（4）这表明除ABC MRP家族以外的ATP依赖性泵是谷胱甘肽缀合物（如顺铂）的外排泵。（5）对紫杉醇及其类似物的耐药性（已成为新的抗癌剂）已被证明与微管蛋白的聚合/解聚过程的变化有关，除了p-糖蛋白外。（6）外部应力反应我们观察到，特别是葡萄糖压力的癌细胞表现出凸轮皮塞抑素耐药性，表明细胞周期G1的参与。此外，Fasay是P53的功能分析，用于寻找p53和药物敏感性之间的关联。