SLE患者リンパ球上のP糖蛋白質を介した薬剤抵抗性獲得機構の解析及びその制御

SLE患者淋巴细胞P-糖蛋白介导的耐药获得机制分析及其防治

• 批准号: 14770221
• 负责人: 中塚 敬輔
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770221/
• 关键词: 多剤耐性遺伝子; リンパ球; SLE; SLEDAI; IL-2; IL-4; ステロイド; 遺伝子転写発現調節; P等蛋白質; ステロイド薬

SLEの治療に於いて治療不応性は重要な問題点である。今回、活動期SLE症例に於ける治療不応性獲得の機序、並びに、その克服の可能性を検討した。(1)健常人末梢血リンパ球は多剤耐性遺伝子(MDR1)産物であるP糖蛋白質を発現しなかった。(2)SLEリンパ球は、P糖蛋白質発現率は高く、活動期症例で高度で、SLEDAIと正相関した。発現量は、ステロイド薬0.5mg/kg以上に不応性の活動期で高値であった。(3)リンパ球をIL-2やIL-4等で刺激すると、MDR1特異的転写因子YB-1の核内移行、MDR-1転写、P糖蛋白質発現、細胞内ステロイド濃度低下が誘導された。(4)活性化リンパ球の細胞内ステロイド濃度は、P糖蛋白質拮抗薬(シクロスポリン、PSC833、MS209)の前処理にて回復した。(5)ステロイド不応性を呈した活動期SLEのP糖蛋白質発現は、パルス療法を含む強化療法の反復にて減弱し、治療反応性回復、臨床症状改善が得られた。SLEリンパ球のP糖蛋白質発現の評価は、治療不応性の臨床的指標として有用であり、強化療法の適応決定やP-糖蛋白質拮抗薬による不応性解除によるテーラーメード医療の実践の可能性が示された。

治疗难治是治疗SLE的重要问题。这次，我们研究了在活性相SLE病例中获取治疗难治性的机制，以及克服它的可能性。 （1）健康个体的外周血淋巴细胞未表达P-糖蛋白，这是多药耐药基因的产物（MDR1）。 （2）SLE淋巴细胞的P-糖蛋白表达率很高，在活性患者中高度先进，并且与SLEDAI呈正相关。在难治性活性期间，表达水平很高，这对> 0.5 mg/kg的类固醇药物难治性。 （3）用IL-2，IL-4等刺激淋巴细胞。诱导MDR1特异性转录因子YB-1，MDR-1转录，P-糖蛋白表达和降低细胞内类固醇浓度的诱导核易位。 （4）用P-糖蛋白拮抗剂（环孢菌素，PSC833，MS209）预处理细胞内类固醇浓度的活化淋巴细胞。 （5）通过重复强化疗法（包括脉冲治疗）削弱了活性相SLE中P-糖蛋白在活性相SLE中的表达，从而导致治疗反应能力恢复和临床症状的改善。对SLE淋巴细胞中P-糖蛋白表达的评估可作为治疗难治性的临床指标，这表明通过确定强化治疗的指示并缓解P-甘同蛋白拮抗剂的耐火性，表明有可能实施裁缝药物。

项目成果

田中良哉, 辻村静代, 河野公俊: "膠原病におけるステロイド薬抵抗性の分子機構とその対策"内科. 89. 216-220 (2002)

Yoshiya Tanaka、Shizuyo Tsujimura、Kimitoshi Kono：“胶原病类固醇耐药的分子机制及其对策”内科医学89。216-220（2002）。

辻村静代, 田中良哉: "多剤耐性遺伝子を標的とする新規治療"リウマチ科. 31. 55-61 (2004)

Shizuyo Tsujimura，Yoshiya Tanaka：“针对多药耐药基因的新型治疗”风湿病学。 31. 55-61 (2004)

田中良哉, 辻村静代, 河野公俊: "膠原病・リウマチ疾患に於けるシクロスポリン療法の理論と実際"日本臨床免疫学会会誌. 25. 110-114 (2002)

Yoshiya Tanaka、Shizuyo Tsujimura、Kimitoshi Kono：“环孢素治疗胶原蛋白和风湿病的理论与实践”日本临床免疫学会杂志 25. 110-114 (2002)。