急性前骨髄球性白血病の薬剤耐性例に対する砒素標識ヒト化抗体の有効性と砒素毒性の軽減

砷标记人源化抗体对急性早幼粒细胞白血病耐药病例的疗效及降低砷毒性的研究

基本信息

批准号：
13218056
负责人：
竹下明裕
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218056/
关键词：
CD33 抗体療法 P糖蛋白質薬剤耐性 CD34

项目摘要

薬剤の選択性と高め毒性軽減のための治療的工夫として期待されている抗体療法の急性骨髄性白血病(AML)に対する効果を検討した。gemtuzumab ozogamicin(CMA-676)は抗CD33抗体と抗腫瘍性抗生物質calicheamicinを結合した薬剤で、CD33陽性細胞選択的に殺細胞効果を発揮するが、AML臨床検体における検討ではP糖蛋白質(P-gp)発現例CD34陽性例での効果の減弱を認めた。急性前骨髄球性白血病(APL)ではCD33の発現量は多く、P-gpとCD34発現量が少ないとされCMA676は有望な抗体療法である。耐性克服剤はP-gp発現例でCMA-676の効果を増強した。亜砒酸はAPLに対して優れた効果を持つ一方でその副作用も多いことから抗CD33抗体を結合させるのに理想的な有機砒素化合物を探索した。o-Arsanilic acid、P-Arsanilic acidはともに5価の砒素化合物であり亜砒酸と比較して殺細胞効果が弱かった。Oxophenarsineは3価の砒素化合物でありニトロ基も有していることより理想的な化合物であると思われたが不安定な化合物で加工には適さないと判断された。Phenylarsineoxide(PAO)は殺細胞効果が亜砒酸より高く、mitochondrial pathwayをより強く活性化すると考えられ、抗CD33抗体との結合化合物として適していると考えられた。

抗体疗法（AML）的抗体治疗（AML）的作用，预计将是用于选择药物和高毒性的治疗装置。 Gemtuzumab Ozogamicin（CMA-676）是一种结合了抗CD33抗体和抗肿瘤抗生素钙蛋白酶蛋白的药物，该抗生素calicheamicin具有CD33阳性细胞选择性细胞对细胞效应，但是在AML临床样品中，P-Sugar蛋白（P-sugar蛋白（P-Sugar蛋白）蛋白质（p-p-p-p-p-p-p-p-p-。gp）示例示例CD34被识别为阳性例子的效果。 CMA676是一种有前途的抗体治疗，用于在CD33中高度表达急性恐怖前白血病（APL），P-gp和CD34表达较低。 Policula增强剂增强了CMA-676在P-gp表达示例中的影响。天使酸对APL具有出色的作用，但具有许多副作用，因此他探索了一种理想的有机砷化合物，以结合抗-CD33抗体。 O-氨基酸和P-二苯甲酸都是五氧化砷化合物，与砷酸相比，细胞的作用较弱。氧苯胺被认为是一种理想的化合物，它是三重砷化合物并且具有硝基群，但被确定为加工不稳定。苯二氧化物（PAO）被认为比砷酸具有更高的细胞作用，线粒体途径更激活，并且被认为是抗-CD33抗体的结合化合物。