薬剤感受性と血管新生の分子標的から見たがんの診断と治療

从药物敏感性和血管生成分子靶点角度进行癌症诊断和治疗

基本信息

批准号：
12217105
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 37.95万
依托单位：
Kurume University (2003-2004)Kyushu University (2000-2002)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

がん治療の最適化療法の実践にむけての基盤づくりは極めて重要である。そのために我々は本研究で、抗がん剤の感受性とがんの血管新生の分子機序のメカニズムを明らかにしながら、有用な分子標的を提示しがん治療薬の開発とがん治療の個別化へ貢献することにした。その結果、2002年から現在までに以下の知見を得た。1.抗がん剤の感受性を制御する分子標的に関して:以下の成果を得た。(1)我々が初めて単離したABCトランスポーターMRP2やMRP3認識する抗がん剤と関連する構造ドメインを明らかにし、さらに肝や腸の癌部位での発現上昇を観察した。(2)P-糖蛋白質/MDR1に関しては、がんでの発現にプロモーターCpGサイトのメチル化の有無やYB-1の核内局在が臨床がんの発現上昇や多剤耐性に関与していた。(3)YB-1はp53やPCNAと結合することやその核内局在ががん患者の予後に関連することやYB-1の翻訳制御への関与を明らかにした。(4)EGFレセプターの変異にかえて肺癌細胞の増殖や細胞死にEGF/EGFレセプターのシグナルがどれだけ緊密に依存しているかが、ゲフィチニブ(イレッサ)の感受性に重要であった。2.がんの血管新生に影響を与える間質応答に関して以下の成果を得た。(1)VEGF受容体を標的とする阻害剤SU5416はFltだけでなくFlt-1のシグナルも阻害すること、更にゲフィチニブが血管新生を阻害する活性を示すことは幾つかのモデル系で明らかにした。(2)TNF-αやIL-1βなどの炎症性サイトカインによって誘導される血管新生(炎症性血管新生)では可溶VCAMやインテグリンまたシクロオキシゲナーゼ2の活性化が重要な鍵をにぎっていた。(3)炎症性サイトカインによって誘導される血管新生にはマクロファージの誘導が重要であることを標的薬剤を用いて明らかにしている。

为优化癌症治疗疗法的实践创建基础非常重要。为此，我们决定提出有用的分子靶标，并有助于癌症治疗药物的发展和癌症治疗的个性化，同时阐明抗癌药物的易感性以及癌症血管生成的分子机制的机制。结果，我们从2002年到现在获得了以下知识。 1。关于控制抗癌药物敏感性的分子靶标：获得以下结果：（1）我们首先发现了与鉴定ABC转运蛋白MRP2和MRP3的抗癌药物相关的结构域，并且也观察到肝脏和肠中癌症部位的表达增加。（2）关于P-糖蛋白/MDR1，启动子CpG位点的甲基化和YB-1的核定位的存在或不存在参与临床癌和多药耐药性的表达增加。（3）我们已经透露YB-1与p53和pCNA结合，其核定位与癌症患者的预后有关，并参与转化控制。（4）EGF/EGF受体信号对肺癌细胞增殖和细胞死亡的密切依赖性代替EGF受体突变对于Gefitinib（Iressa）的易感性很重要。 2。关于影响癌症血管生成的间质反应获得了以下结果：（1）几个模型系统表明，SU5416（一种VEGF受体靶向抑制剂）抑制了FLT-1信号传导，而Gefitinib表现出活性以抑制血管生成。（2）激活可溶性VCAM，整联蛋白和环氧酶2是由TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子诱导的血管生成（炎性血管生成）的关键。（3）我们揭示了巨噬细胞诱导对使用靶向剂炎症细胞因子诱导的血管生成的重要性。