臨床応用可能な抗がん剤耐性マーカーの探索とその克服

寻找并攻克临床适用的抗癌耐药标志物

基本信息

批准号：
06282115
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 12.8万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1994
资助国家：
日本
起止时间：
1994 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

抗癌剤耐性を示す癌の出現に関する分子機序を明らかにし、耐性診断マーカーを検索すると共に、それを標的にした耐性克服法を考案していった。その結果、1.ヒトMDR1遺伝子プロモーター上に抗癌剤や紫外線に応答制御する領域を同定し、関与する転写因子YB-1の機能を明らかにした。更にP53によって制御される領域についても同定することができた。2.多剤耐性を担うP-糖蛋白及びMRPが多剤耐性を獲得した癌細胞株に過剰発現しているが、過剰発現の分子機序を明らかにした。更にヒト急性白血病の悪性転換で発現がみられた。3.シスプラチン耐性を示す癌細胞株でシスプラチンの細胞内蓄積が減少しており、ATP依存性の薬剤排出ポンスが関与していることが見出された。4.DNAトポイソメラーゼIIの発現は同酵素の標的薬剤の耐性や感受性と緊密に関連していることを明らかにした。更に新しいトポイソメラーゼII阻害性抗癌剤ICRF-193のDNA複製に対する分子機構を明らかにした。5.P-糖蛋白のクロライドチャンネルとして更に、作用機作を検索した。更にそれを標的として脂溶性の高いサイクロスポリン誘導体に注目の薬剤の耐性克服活性を調べ、vitro系で効果の誘導体を検索し有効濃度を決定した。6.P53グルコース領域やレトロウイルス感染などがP-糖蛋白をコードするMDR1遺伝子やシトシンアラビノシド耐性の誘導発現と緊密に関連した。

揭示了表现出抗癌耐药性的癌症出现的分子机制，搜索了抗性诊断标记，并提出了克服抗性靶标的方法。结果，1。我们确定了一个调节人MDR1基因启动子上抗癌剂和紫外线射线的区域，并揭示了所涉及的转录因子YB-1的功能。此外，可以识别由p53控制的区域。 2.负责多药耐药性的P-糖蛋白和MRP在获得多药耐药性的癌细胞系中过表达，并阐明了过表达的分子机制。此外，在人类急性白血病的恶性转化中观察到了表现。 3。在表现出耐药顺铂的癌细胞系中，顺铂的细胞内积累降低，发现涉及ATP依赖性药物外排。 4。我们揭示了DNA拓扑异构酶II的表达与酶靶向药物的抗性和敏感性密切相关。此外，阐明了新的拓扑异构酶II抑制性抗癌剂ICRF-193的DNA复制的分子机制。 5。此外，将作用机理搜索为P-糖蛋白的氯化物通道。此外，研究了使用此靶标的，研究了高脂肪溶剂环孢菌素衍生物的耐药性的活性，并在体外系统中搜索了有效的衍生物以确定有效浓度。 6。p53葡萄糖区域和逆转录病毒感染与编码P-糖蛋白和胞质阿拉伯糖苷耐药的MDR1基因的诱导表达密切相关。