抗がん剤感受性を制御する細胞内分子標的の発現と機能

控制抗癌药物敏感性的细胞内分子靶标的表达和功能

基本信息

批准号：
08266110
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 63.36万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08266110/
关键词：
MDRI 遺伝子 P-糖蛋白質 MRPファミリー蛋白 CMOAT トポイソメラーゼII 細胞内分子標的 ABCトランスポーター・スーパーファミリー抗癌剤感受性多剤耐性 DNAメチル化オンコプロテイン-18 DNAトポイソメラーゼアポトーシス抗がん剤耐性 p-糖蛋白 MRP ABCスーパーファミリーグルタチオン

项目摘要

1. MDR1遺伝子/P-糖蛋白質のヒト癌における発現は、転写因子YB-1の核内移行と同遺伝子プロモーター領域のメチル化の有無が重要であった。さらに新しいMRPファミリー蛋白としてヒト有機アニオントランスポーター(cMOAT)の抗がん剤感受性の分子標的になる可能性を示した。2. MRPは広範なヒト固形腫瘍で発現が観察され、分化度の高いものほど発現が高い傾向がみられた。MRPはCPT-11とSN-38に対する耐性にも関与しており、これらの薬剤をATP依存性に輸送する。ピリジン誘導体PAK-104Pが、MRPの発現した多剤耐性細胞の耐性を克服した。3. トポイソメラーゼII(トポII)阻害性抗がん剤ICRF-193は細胞のS、G2およびM期の進行を遅延させ、トポIIの阻害によりチェックポイントが作動することが示された。4. 固形癌に特徴的な低酸素やグルコース飢餓などのストレスに対し応答したヒト癌細胞が、多くの抗癌剤に耐性を示すことを明らかにした。機序としてG1期停止に加え、トポIIαの発現低下を見い出した。5. MAPキナーゼ、オンコプロテイン18、βチュブリンのコルヒチン結合部位、βチュブリンのアイソザイムのインバランスは細胞骨格に作用する抗がん剤の感受性、耐性を規定した。6. 酵母を用いた機能解析システムを用いてヒト腫瘍由来培養細胞のp53遺伝子のstatusを調べ、各種抗癌剤感受性との相関について解析し、ACNUについては野生型p53培養細胞の方が感受性は高かったが、その他の抗癌剤では統計学的有意差を認めなかった。7. 細胞表面抗原の解析によりCD7(+)CD56(+)骨髄/NK細胞前駆体急性白血病を新しい難治性の疾患単位として同定。CD20細胞表面抗原を分子標的とした悪性リンパ腫に対する抗体療法のアポトーシス関与を見い出した。さらに、純化末梢血幹細胞移植法が薬剤耐性悪性リンパ腫に対し治癒を示した。

1。在人类癌症中MDR1基因/P-糖蛋白的表达在转录因子YB-1的核转运以及同一基因启动子区域的甲基化的存在或不存在方面很重要。此外，作为一种新的MRP家族蛋白，人体有机阴离子转运蛋白（CMOAT）可能成为抗癌药物敏感抗癌药物的分子靶标。 2。在广泛的人类实体瘤中观察到了MRP的表达，而较高的分化趋于表达更高。 MRP还参与了对CPT-11和SN-38的抗性，以ATP依赖性方式运输这些试剂。吡啶衍生物PAK-104P克服了MRP表达的多药耐药细胞中的抗性。 3。拓扑异构酶II（topoII）抑制性抗癌剂ICRF-193延迟了S，G2和M相细胞的进展，表明通过抑制topoii激活了检查点。 4。我们已经揭示了对诸如固体癌症特征的缺氧和葡萄糖饥饿等应力反应的人类癌细胞对许多抗癌药具有抗药性。除了阻止G1期，我们还发现TOPOIIα表达降低。 5。MAP激酶的失衡，癌蛋白18，β-微管蛋白的秋水仙碱结构位点和β-微管蛋白的同工酶定义了作用于细胞骨架上的抗癌剂的敏感性和耐药性。 6。使用酵母的功能分析系统，检查了p53基因在源自人肿瘤的培养细胞中的状态，并分析了与各种抗癌药物的敏感性的相关性。尽管野生型p53培养的细胞对ACNU更敏感，但对于其他抗癌药物没有观察到统计学上的显着差异。 7。细胞表面抗原的分析确定CD7（+）CD56（+）骨髓/NK细胞前体急性白血病是一种新的顽固性疾病单位。我们发现针对恶性淋巴瘤的抗体疗法凋亡受累，该抗体是由CD20细胞表面抗原靶向的。此外，纯化的外周血干细胞移植已表明治愈了耐药性恶性淋巴瘤。