新しい制がん剤耐性遺伝子群の解析と克服法の確立

新抗癌耐药基因分析及克服方法的建立

基本信息

批准号：
04151049
负责人：
桑野信彦
金额：
$ 11.84万
依托单位：
大分医科大学
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

目的:癌治療における難問題の1つは制癌剤耐性腫瘍の出現である。がん患者の多くは制癌剤耐性と何らかの関連があるといわれている。本研究では,耐性腫瘍の耐性に関与する分子機序を明らかにして,耐性因子を同定する。と同時に耐性因子を標的にした耐性克服剤の関発を進める。耐性因子についとは臨床腫瘍の診断マーカーとしての有用性を検索し,さらに耐性克服剤についとは臨床応用への可能性を検討するために以下の研究を進めた。1基礎分野からは,多剤耐性,シスプラチン耐性,5ーフルオロウラシル耐性,エトポシド(VPー16)耐性およびカンプトテシン耐性獲得に関与する分子機構を明らかにする。2.臨床分野からは,Pー糖蛋白質,DNAトポイソメラーゼ,DNA損傷修復,グルタチオン関連酵素などが腫瘍耐性と関連するか否かを明らかにする。3.基礎と臨床分は協力して耐性克服剤の作用機序を明らかにし,臨床への応用性につていは検討する。結果:1.多剤耐性MDRー1遺伝子のプロモーターが制癌剤や血清除去や紫外線などで活性化された。2.多剤耐性を担うPー糖蛋白質の ATPase活性部位に関する構造活性相関について解析を進めた。3.シスプラチン,5ーフルオロウラシル,カンプトテシンやエトポシド等の耐性獲得に薬剤のとりこみ,核酸合成,崩壊酵素なDNAトポイソメラーゼなどの新しい変化を見い出した。4.乳癌,卵巣癌,甲状腺癌や造血組織腫瘍などにおいてMDRー1またPー糖蛋白質の発現と耐性との関連の有無を検討した。5.多剤耐性や5ーFU耐性の新しい克服剤の開発と臨床応用を開始した。

目的：癌症治疗中的困难问题之一是抗癌药物耐药性肿瘤的出现。据说许多癌症患者与抗癌药物耐药性有所关联。在这项研究中，揭示了抗性肿瘤抗性的分子机制，并鉴定出抗性因子。同时，我们将继续开发针对抗性因素的抗阻药。进行了以下研究，以搜索抗性因子作为临床肿瘤的诊断标记的有用性，并进一步探索克服对临床应用的药物的可能性。一个基本领域揭示了涉及多药耐药性，顺铂耐药性，5-氟尿嘧啶耐药性，依托泊苷（VP-16）耐药性和camptothecin耐药性的分子机制。 2。从临床领域，很明显P-糖蛋白，DNA拓扑异构酶，DNA损伤修复，与谷胱甘肽相关的酶等是否与肿瘤耐药性有关。 3。基础知识和临床成分将共同阐明克服抗药性的药物的作用机理，并将检查其临床应用。结果：1。抗多药物的MDR-1基因的启动子被抗癌药物，血清去除和紫外线激活。 2。对P-糖蛋白的ATPase活性位点的结构活性关系进行了分析，后者负责多药抗性。 3。在获得对顺铂，5-氟尿嘧啶，camptothecin，依托泊苷和其他药物掺入，核酸合成以及瓦解酶DNA拓扑酶的抗性时发现了新的变化。 4。我们研究了MDR-1和P-糖蛋白的表达与乳腺癌，卵巢癌，甲状腺癌和造血组织肿瘤的抗性之间是否存在关系。 5。我们已经开始开发和临床应用新药物来克服多药耐药性和5-FU耐药性。