放射性医薬品を用いた抗癌剤のp糖蛋白非依存性多剤耐性に関する研究

利用放射性药物研究抗癌药物的非p-糖蛋白依赖性多药耐药性

基本信息

批准号：
13770508
负责人：
西山佳宏
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kagawa Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770508/
关键词：
放射性医薬品 ^<99m>Tc-MIBI 薬剤耐性 P糖蛋白 MRP p糖蛋白 LRP

项目摘要

化学療法に対する多剤耐性の機序は複雑であるが、その中で腫瘍細胞膜に存在するP-gp(P糖蛋白)、MRP(Multi-drug resistance related protein)、LRP(lung cancer related protein)等の関与などが示唆されている。^<99m>Tc-MIBIはP-gpで排泄される薬剤であるが、P-gp非依存性の薬剤耐性機序(MRPなど)との関係は不明である。平成13年度はIn vitroで^<99m>Tc-MIBIとMRPの関係を調べた。ヒト由来の癌細胞であるSNB19を用い、抗癌剤であるVP-16の存在下で半年間の培養を行い、抗癌剤耐性細胞を樹立した。RT-PCR法でMRPの発現を調べたところ親株であるSNB19はMRPの発現を認めなかったが、耐性株はMRPの発現をみた。これら細胞株に^<99m>Tc-MIBIを混ぜインキュベートし細胞内への^<99m>Tc-MIBIの取り込みを調べたところ、親株内への^<99m>Tc-MIBIの取り込みはみられたが、耐性株への^<99m>Tc-MIBIの取り込みは親株と比べて少なかった。つまり、^<99m>Tc-MIBIはMRPによってP-gpと同様に細胞内から細胞外へ排泄される器質であることがin vitroで示唆された。平成14年度は乳癌症例で^<99m>Tc-MIBIとP-gpやMRPの関係をin vivoで調べた。対象は10名の3cm以下の乳癌症例で手術前に^<99m>Tc-MIBIシンチマンモグラフィを施行し、腫瘍への^<99m>Tc-MIBIの取り込みの有無を視覚的に評価した。そして、その結果と摘出病巣から得られたP-gpやMRP発現の有無を比較検討した。結果は^<99m>Tc-MIBIシンチマンモグラフィで陰性であった乳癌は2例であった。その内の1例はP-gpとMRPがともに陽性であり、これら多剤耐性蛋白の関与が示唆された。残り1例はサイズが小さいためか陽性描画されなかった。8例の陽性描画された症例はいずれもP-gpは陰性であったが、MRPは3例で発現していた。これらの結果からin vivoでも^<99m>Tc-MIBIはMRPによって影響される器質であることが示唆されたが、P-gpほど強い関係ではなかった。

多药对化学疗法的耐药性的机制是复杂的，并且已经提出P-gp（P糖蛋白），MRP（多药耐药相关蛋白），LRP（肺癌相关蛋白）的参与涉及肿瘤细胞膜中的P-gp（多药耐药性相关蛋白）。 ^<99m> TC-MIBI是一种由p-gp排泄的药物，但其与p-gp独立的耐药机制（例如MRP）的关系尚不清楚。 2001年，我们在体外研究了 ^<99m> TC-MIBI和MRP之间的关系。在抗癌剂VP-16存在下，将SNB19是一种人类衍生的癌细胞培养六个月，以建立抗癌剂耐药细胞。当通过RT-PCR检查MRP的表达时，父菌株SNB19没有MRP表达，但是抗性菌株显示MRP表达。当将这些细胞系与 ^<99m> tc-Mibi混合并孵化以检查 ^<99m> tc-Mibi的掺入到细胞中时，观察到 ^<99m> tc-mibi掺入父母菌株中，但 ^<99m> tc-mibi的摄取比 ^<99m> tc-mibi摄入比母体菌株的含量少于母体菌株。换句话说，在体外建议 ^<99m> tc-mibi是一个由MRP从细胞内到外部排出的器官，类似于P-gp。 2002年，在乳腺癌病例中研究了TC-MIBI，P-gp和MRP之间的关系。受试者在手术前接受10例乳腺癌病例<3cm <3cm和<99m> TC-MIBI闪烁摄影，并视觉评估肿瘤是否摄入 ^<99m> TC-MIBI。然后将结果与从切除的病变中获得的P-gp和MRP表达的存在或不存在。结果表明，在两例病例中发现了 ^<99m> TC-MIBI脊柱造影阴性阴性乳腺癌。这些病例之一均对P-gp和MRP呈阳性，这表明这些多药耐药性蛋白的参与。剩下的一个案例并没有得到积极的绘制，这可能是由于尺寸很小。所有8例呈阳性案例的P-gp均为阴性，但在3例中表达了MRP。这些结果表明 ^<99m> Tc-Mibi是受体内MRP影响的生物，但不如P-gp强。