痛覚神経刺激ペプチド・ノシセプチンのアンタゴニストに期待される鎮痛効果

伤害感受肽（一种伤害性神经刺激肽）拮抗剂的预期镇痛作用

基本信息

批准号：
09878128
负责人：
下東康幸
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09878128/
关键词：
疾痛ペプチドノシセプチン鎮痛薬アンタゴニスト受容体

项目摘要

1995年暮れラットおよびブタの脳から痛覚神経刺激ペプチド・ノシセプチンの単離、構造決定が報告された。ノシセプチンに対するアンタゴニストは、痛みのシグナルを遮断し、結果的に鎮痛効果をもたらす可能性が非常に高い。こうしたアンタゴニストが設計・合成されれば、ノシセプチンおよびその受容体の構造と機能について新しい展開をもたらすことはもちろん、鎮痛・疾痛の情報伝達システムの機構解明には欠かせない分子ツールとなる可能性が大きい。本研究の目的は、“痛覚刺激を遮断する鎮痛薬となる可能性の高いノシセプチンアンタゴニストをデザイン、合成する"ことである。まず、受容体結合能を示したN末端5残基ペプチドPhe-Gly-Gly-Phe-Thrについて調べたが、アゴニストおよびアンタゴニストの生物活性はなかった。また当初、ノシセプチンの4位フェニルアラニンを立体制約性アミノ酸・シクロプロピルフェニルアラニンに置換したアナログを化学合成する予定であったが、他のアミノ酸置換体(パラフルオロフェニルアラニンなど)の結果より、4位はアゴニスト結合性に本質的に重要な部分で、アンタゴニストの分子設計のターゲットとしては不都合なことが判明した。そこで、芳香族アミノ酸の仲間で、疎水性が高く、分子表面積の大きいトリプトファンをノシセプチンに導入したアナログにアンタゴニストとしての機能を期待した。すなわち、ノシセプチンが受容体に結合すると同時にこのトリプトファン残基が非特異的に結合部位近傍に疎水相互作用し、受容体を起動できなくするアンタゴニストの創製を試みた。これに先立ち、8・9位および12・13位のArg-Lysをアラニンに置換したところ、受容体に全く結合しなくなったことから、これらの残基は受容体結合に必須であることが判明した。そこで、これらの残基を避ける形で、ノシセプチンの6、7、11、14および15位のアミノ酸をそれぞれトリプトファンに置換したアナログを合成した。これらは、いずれも受容体に結合し、特に14および15位置換体は強い親和性を示した。現在これらの生物活性を測定中であり、同時に複数位をトリプトファンで置換したアナログを合成中である。

1995年底，报道了从大鼠和猪脑中分离并确定了伤害感受肽（一种伤害性神经刺激肽）的结构。伤害感受肽拮抗剂很可能阻断疼痛信号并产生镇痛作用。如果设计和合成此类拮抗剂，不仅将导致伤害感受素及其受体的结构和功能的新发展，而且有可能成为阐明镇痛和疼痛信息传递系统机制不可或缺的分子工具。大的。这项研究的目的是“设计和合成一种伤害感受肽拮抗剂，它具有作为阻断伤害感受刺激的止痛药的巨大潜力。”首先，我们研究了N端5残基肽Phe-Gly-Gly-Phe-Thr，它显示出受体结合能力，但没有发现作为激动剂或拮抗剂的生物活性。此外，我们最初计划化学合成一种类似物，将伤害肽的4位苯丙氨酸替换为空间受限的氨基酸环丙基苯丙氨酸，但根据其他氨基酸取代（如对氟苯丙氨酸）的结果，将4位苯丙氨酸替换为空间受限的氨基酸环丙基苯丙氨酸。这是一个对于结合至关重要的区域，并且已被证明是拮抗剂分子设计的不利目标。因此，我们预计伤害感受肽类似物（其中色氨酸是芳香族氨基酸家族的成员，具有高度疏水性并具有大的分子表面积）将起到拮抗剂的作用。也就是说，我们试图创建一种拮抗剂，其中当伤害感受肽与受体结合时，该色氨酸残基与结合位点附近非特异性相互作用，使其不可能激活受体。在此之前，当我们用丙氨酸取代位置 8 和 9 以及 12 和 13 处的 Arg-Lys 时，它们根本不再与受体结合，表明这些残基对于受体结合是必需的。因此，我们合成了类似物，其中伤害肽的第6、7、11、14和15位氨基酸被色氨酸取代，避免了这些残基。所有这些都与受体结合，并且在14和15位取代的那些显示出特别强的亲和力。我们目前正在测量它们的生物活性，并正在合成色氨酸在多个位置被取代的类似物。