腫瘍細胞のワールブルグ効果を標的としたグリオーマ細胞治療抵抗性克服への挑戦

通过靶向肿瘤细胞的 Warburg 效应来克服神经胶质瘤细胞治疗耐药性的挑战

基本信息

批准号：
21659335
负责人：
北中千史
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659335/
关键词：
グリオブラストーマ酸素呼吸ミトコンドリア

项目摘要

現在の悪性グリオーマ治療の現状は、第一選択薬剤であるテモゾロミドを使用してもグリオブラストーマの生存中央値は高々1年半と極めて悲惨な状態であり、テモゾロミド抵抗性の克服は現在の悪性脳腫瘍研究の急務である。そこで我々は、ワールブルグ効果がグリオーマ細胞に化学療法抵抗性を賦与しているとの我々独自の仮説に則り、ミトコンドリア呼吸促進作用が期待できるものを中心に種々の生理活性物質を対象としてテモゾロミドのグリオーマ細胞殺傷効果を増強できる薬剤の探索を開始した。その結果我々は所期の効果を有する薬物をいくつか同定したが、重要なことに、これまでに最も顕著な細胞死増強効果を示した薬物Xはグリオーマ細胞のミトコンドリア呼吸を活性化する作用を有しており、またミトコンドリア呼吸阻害剤の存在下ではこの薬物Xによる細胞死増強効果が失われることが確認された。この結果は上述の我々の仮説を支持する有力な証拠となった。また、グリオーマ細胞をヌードマウス皮下に移植した皮下腫瘍モデルを用いてin vivoにおける薬物Xの効果を検討したところ、テモゾロミド単独投与では高々SD(stable disease)ないしPD(progressive disease)であるのに対し、薬物Xの併用は全身的副作用をきたすことのない投与量にてPR(partial response)以上の効果をもたらすことが明らかになってきた。そこで、薬物Xは脳血液関門を通過することが報告されている薬物であるため、脳内腫瘍モデルにおいてテモゾロミドと薬物Xの併用効果を検討したところ、併用による生存期間延長の傾向は見られるものの統計学的有意には至っておらず、引き続き実験条件の検討を行っている。

目前恶性胶质瘤的治疗状况极其严峻，即使使用一线药物替莫唑胺，胶质母细胞瘤的中位生存期也最多为一年半，这是脑肿瘤研究的迫切需要。因此，基于我们最初的假设，即瓦尔堡效应赋予神经胶质瘤细胞化学抗性，我们针对各种生理活性物质，主要是那些有望促进线粒体呼吸的物质，用替莫唑胺治疗神经胶质瘤细胞，我们已经开始寻找可以治疗神经胶质瘤细胞的药物。增强细胞杀伤作用。结果，我们确定了几种具有预期效果的药物，但重要的是，药物 X 的细胞死亡促进作用也被证实在线粒体呼吸抑制剂存在时消失。这一结果为我们的上述假设提供了有力的证据。此外，当我们检查药物的体内作用时，已经清楚药物的组合因此，由于药物X是一种已被报道可穿过脑血屏障的药物，因此我们研究了替莫唑胺和药物的联合作用，结果并未达到统计学显着性，我们正在继续检查实验条件。

项目成果

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专利数量（0）

Activin Inhibits Cell Growth and Induces Differentiation in Human Retinoblastoma Y79 Cells

DOI：
10.1080/02713680903007147
发表时间：
2009-01-01
期刊：
CURRENT EYE RESEARCH
影响因子：
2
作者：
Kanno, Chikako;Horie, Kuniko;Yamamoto, Teiko
通讯作者：
Yamamoto, Teiko

Association of stem cell marker CD133 expression with dissemination of glioblastomas

DOI：
10.1007/s10143-010-0239-8
发表时间：
2010-04-01
期刊：
NEUROSURGICAL REVIEW
影响因子：
2.8
作者：
Sato, Atsushi;Sakurada, Kaori;Kayama, Takamasa
通讯作者：
Kayama, Takamasa

Regulation of neural stem/progenitor cell maintenance by PI3K and mTOR

DOI：
10.1016/j.neulet.2009.12.067
发表时间：
2010-02
期刊：
Neuroscience Letters
影响因子：
2.5
作者：
A. Sato;Jun Sunayama;Ken‐ichiro Matsuda;K. Tachibana;K. Sakurada;A. Tomiyama;T. Kayama;C. Kitanaka
通讯作者：
A. Sato;Jun Sunayama;Ken‐ichiro Matsuda;K. Tachibana;K. Sakurada;A. Tomiyama;T. Kayama;C. Kitanaka

フリーラジカル産生を超えた、ミトコンドリアと腫瘍の新たな関係

线粒体与肿瘤之间的新关系超越自由基的产生

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Osuka S;Takano s;et al.;北中千史
通讯作者：
北中千史

Association of stem cell mazker CD133 expression with dissemination of glioblastomas

干细胞 mazker CD133 表达与胶质母细胞瘤播散的关系

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Neurosurg Rev
影响因子：
2.8
作者：
Sato A;et al.
通讯作者：
et al.

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作者：
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北中千史其他文献

昆虫における初期発生システムの進化-コオロギ型からショウジョウバエ型へ-

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DOI：
发表时间：
2005
期刊：
蛋白質核酸酵素 50・6
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0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら
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三戸太郎ら

Exogenous FGF10 can rescue an eye-open at birth phenotype of Fgf10-null mice by activating activin and TGFa-EGFR signaling.

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发表时间：
2006
期刊：
Dev. Growth & Diff. (印刷中)
影响因子：
0
作者：
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发表时间：
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DOI：
发表时间：
2006
期刊：
細胞工学 10
影响因子：
0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代
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大内淑代

Evolution of insect developmental systems : from the cricket mode to the fly mode

昆虫发育系统的进化：从蟋蟀模式到飞行模式

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发表时间：
2005
期刊：
Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 50-6(Suppl)
影响因子：
0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
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