腫瘍細胞のワールブルグ効果を標的としたグリオーマ細胞治療抵抗性克服への挑戦

通过靶向肿瘤细胞的 Warburg 效应来克服神经胶质瘤细胞治疗耐药性的挑战

基本信息

批准号：
21659335
负责人：
北中千史
金额：
$ 1.92万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659335/
关键词：
グリオブラストーマ酸素呼吸ミトコンドリア

项目摘要

現在の悪性グリオーマ治療の現状は、第一選択薬剤であるテモゾロミドを使用してもグリオブラストーマの生存中央値は高々1年半と極めて悲惨な状態であり、テモゾロミド抵抗性の克服は現在の悪性脳腫瘍研究の急務である。そこで我々は、ワールブルグ効果がグリオーマ細胞に化学療法抵抗性を賦与しているとの我々独自の仮説に則り、ミトコンドリア呼吸促進作用が期待できるものを中心に種々の生理活性物質を対象としてテモゾロミドのグリオーマ細胞殺傷効果を増強できる薬剤の探索を開始した。その結果我々は所期の効果を有する薬物をいくつか同定したが、重要なことに、これまでに最も顕著な細胞死増強効果を示した薬物Xはグリオーマ細胞のミトコンドリア呼吸を活性化する作用を有しており、またミトコンドリア呼吸阻害剤の存在下ではこの薬物Xによる細胞死増強効果が失われることが確認された。この結果は上述の我々の仮説を支持する有力な証拠となった。また、グリオーマ細胞をヌードマウス皮下に移植した皮下腫瘍モデルを用いてin vivoにおける薬物Xの効果を検討したところ、テモゾロミド単独投与では高々SD(stable disease)ないしPD(progressive disease)であるのに対し、薬物Xの併用は全身的副作用をきたすことのない投与量にてPR(partial response)以上の効果をもたらすことが明らかになってきた。そこで、薬物Xは脳血液関門を通過することが報告されている薬物であるため、脳内腫瘍モデルにおいてテモゾロミドと薬物Xの併用効果を検討したところ、併用による生存期間延長の傾向は見られるものの統計学的有意には至っておらず、引き続き実験条件の検討を行っている。

当前恶性神经胶质瘤治疗的状态目前处于胶质母细胞瘤极为灾难性的中位生存期的状态，即使使用了一线药物，即使使用一线药物，并且克服替莫唑胺的耐药性也是当前对恶性脑肿瘤的研究的迫切需要。因此，根据我们独特的假设，即Warburg效应对神经胶质瘤细胞进行了化学疗法的抗性，我们开始寻找可以增强替莫唑胺的神经胶质瘤细胞杀死作用的药物，重点关注各种生理活性物质，专注于可以促进线粒体呼吸的人。结果，我们已经确定了几种具有所需作用的药物，重要的是，迄今为止具有最突出的细胞死亡增强作用的药物X具有激活神经胶质瘤细胞中线粒体呼吸的作用，并且已经证实，该药物X的细胞死亡增强效应在线粒体型培训的存在下失去了这种药物X的效果。该结果为支持上述假设提供了有力的证据。此外，当我们使用皮下肿瘤模型研究药物X在体内的作用时，在该模型中，胶质瘤细胞在裸鼠中植入了胶质瘤细胞时，已经表明，单独的替莫唑胺是最稳定的疾病（SD）或进行性疾病（PD）（PD），而药物X的组合比PR的作用更大（PR）效果（在该效果上都比PR效应）。因此，由于据报道药物X是一种通过血脑屏障的药物，因此我们研究了替莫唑胺和药物X在脑肿瘤模型中的影响，尽管这种组合有延长生存的趋势，但它在统计上并不重要，我们继续检查实验条件。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Activin Inhibits Cell Growth and Induces Differentiation in Human Retinoblastoma Y79 Cells

DOI：
10.1080/02713680903007147
发表时间：
2009-01-01
期刊：
CURRENT EYE RESEARCH
影响因子：
2
作者：
Kanno, Chikako;Horie, Kuniko;Yamamoto, Teiko
通讯作者：
Yamamoto, Teiko

Association of stem cell marker CD133 expression with dissemination of glioblastomas

DOI：
10.1007/s10143-010-0239-8
发表时间：
2010-04-01
期刊：
NEUROSURGICAL REVIEW
影响因子：
2.8
作者：
Sato, Atsushi;Sakurada, Kaori;Kayama, Takamasa
通讯作者：
Kayama, Takamasa

Regulation of neural stem/progenitor cell maintenance by PI3K and mTOR

DOI：
10.1016/j.neulet.2009.12.067
发表时间：
2010-02
期刊：
Neuroscience Letters
影响因子：
2.5
作者：
A. Sato;Jun Sunayama;Ken‐ichiro Matsuda;K. Tachibana;K. Sakurada;A. Tomiyama;T. Kayama;C. Kitanaka
通讯作者：
A. Sato;Jun Sunayama;Ken‐ichiro Matsuda;K. Tachibana;K. Sakurada;A. Tomiyama;T. Kayama;C. Kitanaka

フリーラジカル産生を超えた、ミトコンドリアと腫瘍の新たな関係

线粒体与肿瘤之间的新关系超越自由基的产生

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Osuka S;Takano s;et al.;北中千史
通讯作者：
北中千史

Association of stem cell mazker CD133 expression with dissemination of glioblastomas

干细胞 mazker CD133 表达与胶质母细胞瘤播散的关系

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
Neurosurg Rev
影响因子：
2.8
作者：
Sato A;et al.
通讯作者：
et al.

DOI：
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作者：
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DOI：
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0
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影响因子：
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发表时间：
2006
期刊：
細胞工学 10
影响因子：
0
作者：
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大内淑代

Evolution of insect developmental systems : from the cricket mode to the fly mode

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发表时间：
2005
期刊：
Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 50-6(Suppl)
影响因子：
0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
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