がん細胞に特有なエネルギー代謝に着眼した難治がん治療抵抗性の病態解明と治療応用

阐明顽固性癌症治疗抵抗的病理学和关注癌细胞特有的能量代谢的治疗应用

基本信息

批准号：
19659097
负责人：
北中千史
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19659097/
关键词：
がん酸素呼吸 Warburg effect mitochondria energy metabolism programmed cell death glycolysis

项目摘要

がん細胞は酸素利用可能な状態でもあえてエネルギー効率の悪い嫌気的代謝を行う不思議な性質(Warburg効果)をもっており、がん研究の領域で長年の謎とされてきた。これに対して最近我々は細胞自殺制御の基本メカニズムを明らかにし、そこで得られた知見に基づいて「Warburg効果はがん細胞が好気呼吸による細胞死のリスクを回避しつつ嫌気的代謝により安全にエネルギーを確保しようとする巧妙なサバイバル戦略である」との斬新な仮説を世界に先駆けて提唱するとともに、「好気的エネルギー代謝(ミトコンドリア呼吸)の回復によりがん細胞の細胞死(治療)感受性を回復できる」という新たな可能性を示した。本研究課題はこのような可能性を模索することを目的とするものであるが、今回はアルキル化薬の細胞殺傷効果を増強する薬剤を探索する過程で、正常細胞に対する毒性を増強することなく腫瘍細胞に対する殺細胞効果を増強することのできる薬物を発見した。重要なことにこの薬物は単独でもミートコンドリア呼吸を促進するが、アルキル化薬との併用時にはそのミトコンドリア呼吸促進効果を増強する。また、このアルキル化薬はミトコンドリアBAX, BAKを活性化することで腫瘍細胞に細胞死を誘導するが、この薬物はこのアルキル化薬によるBAX, BAK活性化を促進することが判明した。さらに、ミトコンドリア呼吸を抑制した状態では、この薬物によるアルキル化薬の効果増強作用は失われた。これらの結果はこの薬物がミトコンドリア呼吸の促進を通じて腫瘍細胞の抗がん剤感受性を高めていることを示唆するものであるとともに、ミトコンドリア呼吸の回復ががん細胞の治療耐性克服に有効な手段となりうるとの考え方を裏付けるものである。

癌细胞具有即使在有氧的情况下也会进行能量低效的无氧代谢的神秘特性（瓦尔堡效应），这长期以来一直是癌症研究领域的一个谜。针对这一点，我们最近揭示了细胞自杀控制的基本机制，根据在那里获得的发现，我们发现“瓦尔堡效应可以让癌细胞避免因有氧呼吸而导致细胞死亡的风险，并他是世界上第一个提出新假设的人：“通过恢复有氧能量代谢（线粒体呼吸）来确保癌细胞的能量，这是一种聪明的生存策略。”恢复敏感性的新可能性。本研究项目的目的就是探索这样的可能性，在寻找增强烷化药物细胞杀伤作用的药物的过程中，我们的目标是找到一种既能增强烷化药物细胞杀伤作用的药物，又不会产生副作用。我们发现了一种可以增强对肿瘤细胞的杀细胞作用的药物。重要的是，虽然该药物单独促进线粒体呼吸，但与烷化药物联合使用时，其促进线粒体呼吸的作用会增强。此外，该烷化药物通过激活线粒体BAX和BAK诱导肿瘤细胞死亡，并且发现该药物通过该烷化药物促进BAX和BAK的激活。此外，当线粒体呼吸受到抑制时，该药物增强烷化药物作用的能力就会丧失。这些结果表明，这种药物通过促进线粒体呼吸来增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性，恢复线粒体呼吸可能是克服癌细胞治疗耐药性的有效手段，这支持了uruto的想法。

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

グリオーマ「分子生物学の展開」

胶质瘤“分子生物学的发展”

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
NS NOW 5
影响因子：
0
作者：
Ab Hakim N-H;Tsukahara T;Suzuki H;北中千史
通讯作者：
北中千史

癌細胞自殺の仕組み

癌细胞自杀的机制

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
検査と技術 35
影响因子：
0
作者：
立花研;富山新太;北中千史
通讯作者：
北中千史

Nestin expression in central nervous system germ cell tumors. Neurosurg Rev 2007;31:173-177

巢蛋白在中枢神经系统生殖细胞肿瘤中的表达。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Neurosurg Rev 31
影响因子：
0
作者：
Sakurada K;Saino M;Mouri W;Sato A;Kitanaka C;Kayama T.
通讯作者：
Kayama T.

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DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
立花研;富山新太;北中千史;佐藤篤
通讯作者：
佐藤篤

Downregulation of Ras C-terminal processing by JNK inhibition

JNK 抑制下调 Ras C 末端加工

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Biochem Biophys Res Commun 371
影响因子：
0
作者：
Ab Hakim N-H;Tsukahara T;Suzuki H;北中千史;Mouri W
通讯作者：
Mouri W

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DOI：
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发表时间：
2005
期刊：
Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 50-6(Suppl)
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作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
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