癌遺伝子・癌抑制遺伝子を用いた腫瘍細胞の免疫原性活性化の試み

尝试利用癌基因和抑癌基因激活肿瘤细胞的免疫原性

基本信息

批准号：
07274272
负责人：
北中千史
金额：
$ 1.79万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1995
资助国家：
日本
起止时间：
1995 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07274272/
关键词：
遺伝子治療免疫アポトーシス癌抑制遺伝子 s-myc 転写因子

项目摘要

ヒト悪性腫瘍の中でもとりわけ悪性神経膠腫はその予後が不良で、これまで手術・放射線化学療法・生物学的変調療法が行われてきたが、それでも再発は免れず、生存期間中央値として50-60週というのが従来の成績である。また近年脳腫瘍に対する遺伝子治療の適用が米国を中心に盛んに行われるようになってきたが、この治療法もヒトの脳腫瘍に対しては必ずしも期待通りの成果を上げておらず、脳腫瘍治療の困難さを改めて印象づけると共にさらに新しい治療法の開発が望まれるようになってきた。そこで我々はアポトーシスを利用した悪性腫瘍に対する新規治療法の開発を行っているが、その過程で我々が単離したs-myc遺伝子の発現によってグリオーマ細胞の免疫原性が活性化されることを見い出した。今回その活性化の機序を調べるため、まず、s-Mycの転写因子としての機能を調べた。その結果s-Mycはc-Mycと同様塩基配列特異的転写活性化因子であることが明らかとなった。そこで塩基配列特異的DNA結合能・転写活性化能を失った変異体を作成し、野生型s-Mycとの間で細胞死誘導能および免疫原性活性化能における相違点とを検索した。その結果、塩基配列特異的DNA結合能を欠いたs-MycmBRには細胞死誘導能がなくなっていることが判明した。この事実はs-Mycによる細胞死誘導にはs-Mycのもつ塩基配列特異的DNA結合能とこれに基づく転写活性化能が必要であることを示唆している。また、s-MycmBRには野性型s-Mycと異なり、遺伝子導入したグリオーマ細胞の移植により担グリオーマラットの生存期間を延長したり、腫瘍の進展を抑制するなどの能力が欠けていることがわかり、s-Mycによる免疫原性活性化にも細胞死誘導と同じ機能ドメインの発現が要求されることが明らかとなった。

在人类恶性肿瘤中，恶性胶质瘤的预后特别差，尽管已经进行了手术、放化疗、生物调节治疗，但复发仍然不可避免，中位生存时间为50-50年，常规结局为60周。近年来，基因治疗应用于脑肿瘤主要在美国流行，但这种治疗方法对于人类脑肿瘤并不总能达到预期的效果，使得脑肿瘤的治疗变得困难重重。开发更新的治疗方法已成为人们所期望的。因此，我们正在开发一种利用细胞凋亡治疗恶性肿瘤的新方法，在此过程中，我们发现神经胶质瘤细胞的免疫原性是通过我们分离的Ta基因的表达而激活的。为了研究激活机制，我们首先研究了 s-Myc 作为转录因子的功能。结果表明，s-Myc 与 c-Myc 一样，是一种序列特异性转录激活剂。因此，我们创建了一个失去序列特异性DNA结合能力和转录激活能力的突变体，并寻找其与野生型s-Myc在细胞死亡诱导能力和免疫原性激活能力方面的差异。结果表明，s-MycmBR缺乏序列特异性DNA结合能力，缺乏诱导细胞死亡的能力。该事实表明，s-Myc的碱基序列特异性DNA结合能力和基于该能力的转录激活能力是s-Myc诱导细胞死亡所必需的。此外，与野生型s-Myc不同，s-MycmBR缺乏通过移植基因转染的神经胶质瘤细胞来延长患有神经胶质瘤的大鼠的存活期和抑制肿瘤进展的能力。研究表明，s-Myc的免疫原性激活需要表达。具有与细胞死亡诱导相同的功能域。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Yoshiyuki Kuchino: "Apoptosis" Springer-Verlag, 149

口野由之：《细胞凋亡》Springer-Verlag，149

DOI：
发表时间：
期刊：
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0
作者：
通讯作者：

口野嘉幸: "蛋白質核酸酵素増刊遺伝子治療" 共立出版, 312

口野由之：《蛋白质核酸酶特刊基因疗法》共立Shuppan，312

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Chifumi Kitanaka: "s-Myc acts as a transcriptional activator and its sequence-specific DNA binding is required for induction of programmed cell death in glioma cells." Cell Death and Differentiation. 2. 123-131 (1995)

Chifumi Kitanaka：“s-Myc 充当转录激活剂，其序列特异性 DNA 结合是诱导神经胶质瘤细胞程序性细胞死亡所必需的。”

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三戸太郎ら

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