白血病に選択性を有する分子標的治療法ならびにその評価法の開発

白血病选择性分子靶向治疗的进展及其评价方法

基本信息

批准号：
14030033
负责人：
直江知樹
金额：
$ 20.1万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

腫瘍と正常細胞における分子病態の違いに基づく腫瘍選択性のある治療法の開発が期待されている。なかでも白血病は腫瘍分子に対する特異的な治療が期待でき、またその効果を経時的にモニターできる利点を有している。我々は、キナーゼのように白血病においてドミナントな変異を有する場合はその阻害剤を、白血病特異的キメラ転写因子のようにドミナントネガティブに作用する標的には、それにリクルートされる転写抑制複合体を標的とした治療戦略を考えている。本研究では以下のことを明らかにした。1、ヒト急性骨髄性白血病(AML)において高頻度に活性型変異が認められる受容体型チロシンキナーゼFLT3を標的とした小分子阻害剤の開発を行い、正常FLT3キナーゼよりも変異FLT3に特異性が高く、FLT3変異白血病を移植したマウスに有効な新規化合物を複数見出した。2、AMLでのFLT3転写物発現量の意義を解析し、FLT3分子は恒常的活性化を起こすとともに、FLT3変異を有さないAMLにおける予後不良マーカーとなることを見出した。また、これらの白血病細胞は、FLT3キナーゼ阻害剤に高感受性を示した。3、急性前骨髄球性白血病(APL)に発現するキメラ転写因子PML-RARAにリクルートされる転写複合体はN-CoR/TBLR1/HDAC3であり、この複合体が転写抑制に重要である可能性を示した。4、白血病における新しいキナーゼ変異のスクリーニング系の開発と探索を行い、ヒトAMLからプールしたcDNAライブラリーから新たなキナーゼ変異をクローニングした。

基于肿瘤和正常细胞之间分子病理学的差异，人们希望开发肿瘤选择性疗法。其中，白血病具有预期的特异性治疗方法，并且可以随着时间的流逝而监测其效果。我们考虑一种针对白血病抑制剂（例如激酶）的治疗策略，该策略以主要的负面方式起作用，例如白血病特异性的嵌合转录因子，以招募到诸如白血病特定的杂物转录因子等作用的靶标转录抑制性复合物。这项研究揭示了以下内容：1。我们开发了一种针对受体型酪氨酸激酶FLT3的小分子抑制剂，该抑制剂经常在人类急性髓样白血病（AML）中表现出活性突变，发现几种与正常FLT3激酶和在鼠标中有效transplant trantant trant3相比，它们更特异于突变体FLT3。 2。我们分析了FLT3转录物表达水平在AML中的重要性，并发现FLT3分子经历了本构激活，并且不含FLT3突变的AML中的预后标记不良。另外，这些白血病细胞对FLT3激酶抑制剂高度敏感。 3。在急性临床前白血病（APL）中表达的转录复合物为N-COR/TBLR1/HDAC3，表明该复合物可能对转录抑制很重要。 4。我们开发并探索了白血病新激酶突变的筛选系统，并从人AML汇聚的cDNA库中克隆了新的激酶突变。