Bcl-2ホモロジードメイン3(BH3)を介したアポトーシス制御に関わる細胞性因子の同定とその機能解析

Bcl-2 同源域 3 (BH3) 介导的细胞凋亡控制中涉及的细胞因子的鉴定和功能分析

基本信息

批准号：
10780450
负责人：
北中千史
金额：
$ 1.15万
依托单位：
National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至 1999
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-10780450/
关键词：
アポトーシス BH3 Hrk p32 プログラム細胞死 Bcl-2 BH3ドメイン MycL2

项目摘要

アポトーシスにおける中心的な制御因子であるBcl-2ファミリー蛋白質によるアポトーシス誘導の分子機構を明らかにするため、アポトーシス誘導に重要とされるBH3(Bcl-2 Homology)ドメインに相互作用する細胞性因子の探索を行った。方法としては、BH3を含む最小のアポトーシス誘導性Bcl-2ファミリー蛋白質であるHrkをbaitとし、yeast two-hybrid法によりヒト胎盤cDNAライブラリーのスクリーニングを行った。スクリーニングによって得られた陽性クローンに対しさらにHrkに対する特異性の検討を行った結果、in vivoにおいてHrkに結合していると考えられるcDNAクローン8種類を得た。次にこれらcDNAクローンについてin vitroでのHrkとの特異的相互作用について調べたところ、少なくとも1つのcDNAクローンがin vitroにおいてもHrkと特異的に結合していることが明らかとなった。このクローンがコードする蛋白質はp32と呼ばれHrkと同様にミトコンドリアに局在する蛋白質であるが、その生理機能はいまだ解明されていない。最近このp32の構造が解かれ、3量体からなるドーナツ状のリングを形成していることが明らかとなり、ミトコンドリア内膜においてpermeability transition pore(PTP)と相互作用することによりアポトーシス制御に関わっている可能性が提唱されている。我々の結果はp32がHrkの直接の標的としてアポトーシス制御こ関わっている可能性を強く示唆するものであり、現在p32の種々の変異体を用いてHrk誘導アポトーシスにおけるp32の役割を検討している。

寻找与BH3（Bcl-2同源性）结构域相互作用的细胞因子，这对细胞凋亡诱导很重要，以阐明Bcl-2家族蛋白诱导细胞凋亡的分子机制，Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡的核心调节因子。它。作为一种方法，我们使用包括BH3在内的最小的细胞凋亡诱导Bcl-2家族蛋白Hrk作为诱饵，并使用酵母二杂交法筛选人胎盘cDNA文库。我们进一步检查了筛选 Hrk 获得的阳性克隆的特异性，结果，我们获得了 8 种被认为在体内与 Hrk 结合的 cDNA 克隆。接下来，我们在体外研究了这些cDNA克隆与Hrk的特异性相互作用，结果发现至少有一个cDNA克隆在体外也与Hrk特异性结合。该克隆编码的蛋白质称为p32，与Hrk一样，是定位于线粒体的蛋白质，但其生理功能尚未阐明。最近，p32的结构已被解析，并揭示其形成由三聚体组成的环形环，并通过与线粒体内膜的通透性转换孔（PTP）相互作用来参与细胞凋亡控制。已经提出了这种可能性。我们的结果强烈表明p32可能作为Hrk的直接靶标参与细胞凋亡的调节，并且我们目前正在使用p32的各种突变体研究p32在Hrk诱导的细胞凋亡中的作用。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Noguchi K: "Differential role of the JNK and p38 MAPK pathway in c-Myc and s-Myc- mediated apoptosis"Biophem. Biophys. Res. Commun.. 267. 221-227 (2000)

Noguchi K：“JNK 和 p38 MAPK 通路在 c-Myc 和 s-Myc 介导的细胞凋亡中的不同作用”Biophem。

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0
作者：
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Kitanaka C: "Caspase-independent programmed cell death with necrotic morphology"Cell Death and Differentiation. 6. 508-515 (1999)

Kitanaka C：“具有坏死形态的不依赖半胱天冬酶的程序性细胞死亡”细胞死亡和分化。

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Mochizuki T: "Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cc25A phasphatase"Journal of Biological Chemistry. 274. 18659-18666 (1999)

Mochizuki T：“Pim-1 激酶和 Cc25A 磷酸酶之间的物理和功能相互作用”生物化学杂志。

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北中千史: "ネクローシス様形態を示すカスパーゼ非依存的プログラム細胞死"蛋白質核酸酵素. 44. 2091-2100 (1999)

Chiji Kitanaka：“表现出坏死样形态的半胱天冬酶依赖性程序性细胞死亡”蛋白质核酸酶。 44. 2091-2100 (1999)

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Sugiyama A: "Molecular cloning and chromosomal mapping of mouse intronless myc gene acting as a potent apoptosis inducer" Gene. 226. 273-283 (1999)

Sugiyama A：“作为有效凋亡诱导剂的小鼠无内含子 myc 基因的分子克隆和染色体定位”基因。

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Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
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