がんの形成・退縮とプログラム細胞死

癌症形成/消退和程序性细胞死亡

基本信息

批准号：
13216107
负责人：
北中千史
金额：
$ 21.25万
依托单位：
Yamagata University (2004)National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East (2001-2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

Ras依存的非アポトーシス性プログラム細胞死のin vitroモデル実験系を用い、Rasから非アポトーシス性細胞死に至るシグナル伝達の制御機構について検討を行った。これまでの解析結果からRas依存的に制御されるnon-apoptoticプログラム細胞死はミトコンドリア膜透過性亢進の関与しないプログラム細胞死であることが判明している。またRasの特定のエフェクターを選択的に活性化できるRas変異体ならびに各エフェクターに対する特異的阻害剤を用いた検討の結果からはPI3キナーゼを介する細胞内シグナル伝達経路が細胞死のシグナル伝達に重要な役割を果たしていることが示唆された。さらに薬理学的阻害剤を用いたスクリーニング実験の結果、Rhoファミリー蛋白質を特異的に不活化するToxin BがRasによる細胞死誘導を抑制することから、Ras依存的非アポトーシス性プログラム細胞死の制御にRho, Rac, Cdc42などのRhoファミリー蛋白質が関わっている可能性も考えられるようになってきた。そこでRhoファミリーの各メンバーについて優性抑制変異体ならびに恒常活性型変異体を作成し、これらの変異体の発現がRasによる細胞死誘導にどのような影響を与えるか検討した。その結果、まずRacがRas依存的細胞死の重要な制御因子であることが明らかになった。またRhoAやCdc42もRas依存的細胞死の制御に関与していることが判明している。重要なことにこれらRas依存的細胞死の制御に関わる分子はRasの異常活性化を伴うヒトがんにおいてRasによる細胞死を抑制するような変化を起こしていることが明らかになりつつある。今後さらにRas依存的細胞死の分子機構を解明するとともに、それががんにおいてどのように変化しているかを明らかにすることにより、がん予防・治療の新たな分子標的が見出されるものと期待される。

使用依赖RAS的非凋亡程序细胞死亡在体外模型实验系统中，我们检查了信号从RAS从RAS传播到非凋亡细胞死亡的信号传递。从到目前为止的分析结果中，已经发现，由RAS依赖性控制的非凋亡程序细胞死亡是一种程序细胞死亡，与线粒体膜渗透性无关。此外，从使用特定的RAS突变体的抑制作用的结果以及可以选择性地激活RA的特定效应子的每种效果，细胞内信号传递途径通过PI3激酶对于细胞死亡的信号传递至关重要它发挥了作用。此外，由于使用药物抑制剂的筛查实验，毒素B（特别是非活性的Rho家族蛋白）抑制了RAS的细胞死亡诱导，因此可以控制RAS依赖性的非吞噬程序细胞死亡。，CDC42和其他RHO家族蛋白可能涉及。因此，为Rho家族的每个成员创建了Rho家族的成员，并创建了自然激活的变体，这些变体的表达会影响RAS的细胞死亡诱导。结果，首先揭示了RAC是依赖RAS的细胞死亡的重要控制因素。还发现RhoA和Cdc42参与了RAS依赖性细胞死亡的控制。重要的是，很明显，与控制RAS依赖性细胞死亡有关的这些分子正在改变人类癌症的RAS细胞死亡，并伴有RAS异常激活。将来，预计将通过阐明依赖Ras的细胞死亡的分子机制来找到一个新的预防癌症和治疗分子靶标，并阐明其因癌症而发生的变化。

项目成果

期刊论文数量（28）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mochizuki T, et al.: "Akt protein kinase inhibits non-apoptotic programmed cell death induced by ceramide"J. Biol. Chem.. 277. 2790-2797 (2002)

Mochizuki T 等人：“Akt 蛋白激酶抑制神经酰胺诱导的非凋亡性程序性细胞死亡”J.

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Physical and functional interaction between BH3-only protein Hrk and mitochondrial pore-forming protein p32

DOI：
10.1038/sj.cdd.4401418
发表时间：
2004-07-01
期刊：
CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
影响因子：
12.4
作者：
Sunayama, J;Ando, Y;Kitanaka, C
通讯作者：
Kitanaka, C

Kitanaka C, et al.: "Increased Ras expression and caspase-independent neuroblastoma cell death"J. Nati. Cancer Inst.. 94. 358-368 (2002)

Kitanaka C 等人：“Ras 表达增加和不依赖 caspase 的神经母细胞瘤细胞死亡”J.

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

癌と非アポトーシス型プログラム細胞死

癌症和非凋亡性程序性细胞死亡

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
実験医学 22
影响因子：
0
作者：
北中千史;立花研;北中千史;Kitanaka C.;Kitanaka C.;Kitanaka C;北中千史;北中千史
通讯作者：
北中千史

Muramatsu T, et al.: "Molecular mechanism of stop codon recognition by eRF1"FEBS Lett.. 488. 105-109 (2001)

Muramatsu T 等：“eRF1 识别终止密码子的分子机制”FEBS Lett.. 488. 105-109 (2001)

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发表时间：
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DOI：
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影响因子：
0
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通讯作者：
三戸太郎ら

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发表时间：
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影响因子：
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大内淑代

Evolution of insect developmental systems : from the cricket mode to the fly mode

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DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 50-6(Suppl)
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作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
通讯作者：
Mito et al.