癌原性Rasに制御されたBim/ダイニン軽鎖複合体の発がんへの関与

致癌 Ras 调节的 Bim/动力蛋白轻链复合物参与致癌作用

• 批准号: 12215139
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 2.82万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215139/
• 关键词: アポトーシス; 慢性骨髄性白血病; Bcr-Abl; STI571; Bim

造血前駆細胞の生存維持システムの機能異常は白血病の発症に直接・間接に関与するという立場から、われわれは白血病発症の分子メカニズムを検討している。当研究費では特にBcl-2スーパーファミリーに属するBimに焦点を当てた。BimはBH3ドメインのみを有してアポトーシス抑制的なBcl-2ファミリーメンバーの機能を阻害する、BH3細胞死誘導因子のメンバーであり、サイトカインによってその発現が抑制されることがわれわれの研究の結果明らかになっている。また、Bim欠損マウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の骨髄像および末梢血液像を示すことから、われわれはBimのCML発症に対する関与を検討した。これまでのわれわれの検討からBimはサイトカイン受容体から、古典的なRas/Raf/MAPKを経る経路と、Ras/PI3-K/mTORを介した経路の双方の経路によって独立してシグナルが転写調節システムに伝えられ、発現が制御されていることが明らかになっている。Bcr-Ablは造血細胞内で強制発現させると、Bimの発現をmRNAレベルでほぼ完全に抑制した。またヒトCMLの急性転化由来細胞株では、de novoのALLやAMLに比べてBimの発現が有意に抑制されていた。さらにこれらの細胞に対し、Abl特異的チロシンキナーゼ阻害剤STI571を用いてアポトーシスを誘導したところ、Bimの発現誘導が認められた。さらにわれわれはCMLを必発するBcr-Ablトランスジェニックマウスの幼弱な造血前駆細胞でBimの発現が抑制されていることを見出した。このような結果からBcr-AblによるBimの発現抑制がCMLの発症に関与している可能性が示された。

我们从造血祖细胞生存维持系统异常直接或间接参与白血病发生的角度来研究白血病发生的分子机制。这项研究经费特别关注 Bim，它属于 Bcl-2 超家族。我们的研究表明，Bim是BH3细胞死亡诱导因子的成员，仅具有BH3结构域，并抑制抗凋亡Bcl-2家族成员的功能，并且其表达被细胞因子抑制。此外，由于 Bim 缺陷小鼠表现出慢性粒细胞白血病 (CML) 样骨髓和外周血模式，因此我们研究了 Bim 在 CML 发展中的参与情况。从我们迄今为止的研究来看，Bim 独立地通过经典 Ras/Raf/MAPK 途径和 Ras/PI3-K/mTOR 途径受到来自细胞因子受体的信号的转录调节，这一点已经很清楚，该蛋白质被传输到系统中并发挥作用。它的表达受到控制。当Bcr-Abl在造血细胞中强制表达时，它在mRNA水平上几乎完全抑制了Bim的表达。此外，与新生 ALL 和 AML 相比，Bim 表达在人 CML 急变细胞系中显着受到抑制。此外，当使用 Abl 特异性酪氨酸激酶抑制剂 STI571 诱导这些细胞凋亡时，Bim 表达也被诱导。此外，我们发现 Bcr-Abl 转基因小鼠的未成熟造血祖细胞中 Bim 表达受到抑制，这不可避免地会发展为 CML。这些结果表明Bcr-Abl对Bim表达的抑制可能与CML的发生有关。

项目成果

Akimoto et al.: "Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinase-dependent pathway."Kidney International. 58. 269-282 (2000)

Akimoto 等人：“促红细胞生成素通过磷脂酰肌醇 3 激酶依赖性途径调节血管平滑肌细胞凋亡。”肾脏国际。