Samd9/9L症候群とIFNシグナルから迫るMDS発症の分子メカニズム

Samd9/9L综合征和IFN信号导致MDS发病的分子机制

• 批准号: 21H02948
• 负责人: 稲葉 俊哉
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02948/
• 关键词: MDS; monosomy 7; Samd9/9L; モノソミー７; Samd9/9L症候群; Monosomo-7; Samd9／9L; 骨髄異形成症候群; 造血障害; インターフェロン

モノソミー７や7番染色体長腕(7q)欠失は、骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)の15%にみられる、最も頻度の高い染色体異常である。7q欠失の責任遺伝子のひとつであるSamd9とSamd9L (Samd9/9L)両遺伝子は7q21上にあり、受容体取り込みやエンドソーム交通の制御因子をコードする。近年、Samd9/9Lの機能亢進型点変異が、先天性造血不全を主徴とする「Samd9/9L症候群」患児で多数発見され、対応するSamd9L変異マウスも造血不全を示した。本研究では、Samd9L遺伝子改変マウスを主な材料に、分子細胞生物学的分析を進め、Samd9/9Lの機能を解明することを目的とする。2021年度は、東京理科大の伊川研究室との共同研究で、正常(+)、Samd9L欠損(-)および変異(m)マウス骨髄から、増殖因子依存性の未分化造血iLS細胞の樹立に成功し、実験系を確立した。2022年度はiLS細胞の解析により、Samd9Lの変異や欠損がTGFbetaに対する感受性を変化させることを見出した。TGFbetaは造血幹細胞(HSC)を静止期にとどめ、HSCプールが枯渇しないように維持する上で重要な役割を果たすことが知られており、Samd9/9Lの欠損に伴う腫瘍化や、変異による造血障害などの臨床像を説明できると考えられた。実際、Samd9Lが正常(+)、欠損(-)、変異（m)の各マウス骨髄から、フローサイトメーターによりHSCをソーティングしたところ、BrdU陽性率で見たcycling HSCの比率は、(m)マウス由来HSCで著明に増加していた。そこで、トランスクリプトーム解析を行ったところ、iLS(m)細胞では、TGFbetaの標的因子である、造血幹細胞の静止期維持に必要とされる因子の発現低下が認められた。

7 号单体或 7 号染色体长臂 (7q) 缺失是最常见的染色体异常，发生于 15% 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 和急性髓系白血病 (AML)。 Samd9 和 Samd9L (Samd9/9L) 基因是导致 7q 缺失的基因之一，位于 7q21 上，编码控制受体摄取和内体运输的因子。最近，在以先天性造血缺陷为主要症状的“Samd9/9L综合征”儿童中发现了许多Samd9/9L过度活跃的点突变，相应的Samd9L突变小鼠也表现出造血缺陷。本研究以Samd9L基因修饰小鼠为主要材料，通过分子和细胞生物学分析，阐明Samd9/9L的功能。 2021年，我们与东京理科大学井川实验室联合研究，成功从正常（+）、Samd9L缺陷（-）和突变（m）小鼠骨髓中建立了生长因子依赖性未分化造血iLS细胞。一个实验系统。 2022年，我们分析了iLS细胞，发现Samd9L突变和缺失改变了对TGFbeta的敏感性。众所周知，TGFbeta 在保持造血干细胞 (HSC) 处于静止状态和防止 HSC 池耗尽方面发挥着重要作用，人们认为这种疾病的临床表现是可以解释的。事实上，当使用流式细胞仪从正常（+）、Samd9L缺陷（-）和突变（m）Samd9L小鼠的骨髓中分选HSC时，循环HSC在BrdU阳性率方面的比例为衍生的 HSC 显着增加。因此，当我们进行转录组分析时，我们发现在iLS(m)细胞中，维持造血干细胞静息期所需的因子（TGFbeta的靶因子）的表达减少。

项目成果

Design, synthesis and biological evaluation of 2-pyrrolone derivatives as radioprotectors

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.116764
• 发表时间: 2022-05-27
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Satoh，Hidetoshi;Ochi，Shintaro;Aoki，Shin
• 通讯作者: Aoki，Shin

Glucocorticoid receptor gene mutations confer glucocorticoid resistance in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia

• DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106068
• 发表时间: 2022-02
• 期刊: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
• 作者: Minori Tamai;S. Kasai;K. Akahane;Thao Nguyen Thu;K. Kagami;Chiaki Komatsu;M. Abe;Atsushi Watanabe;K. Goi;Kunio Miyake;T. Inaba;J. Takita;H. Goto;M. Minegishi;S. Iwamoto;K. Sugita;T. Inukai

Mouse models of hematological diseases using genome editing technology

利用基因组编辑技术建立血液疾病小鼠模型

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1551
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 長町 安希子;稲葉 俊哉
• 通讯作者: 稲葉 俊哉

Ribosome profiling analysis reveals the roles of DDX41 in translational regulation

• DOI: 10.1007/s12185-023-03558-2
• 发表时间: 2023-02
• 期刊: International Journal of Hematology
• 影响因子: 2.1
• 作者: Saruul Tungalag;S. Shinriki;Mayumi Hirayama;Akiko Nagamachi;A. Kanai;T. Inaba;H. Matsui