グリオーマ幹細胞を標的とした独自多面的治療戦略に基づく新規治療法開発の試み

尝试基于针对胶质瘤干细胞的独特多方面治疗策略开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
21H03040
负责人：
北中千史
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Yamagata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03040/
关键词：
膠芽腫神経膠芽腫

项目摘要

グリオブラストーマの再発を防ぎ長期予後改善を目指す上で、腫瘍中のがん幹細胞を標的とする治療法の開発は一つの重要なカギを握るものと考えられている。申請者らはこれまで独自のグリオーマ幹細胞研究を展開し、シグナルキナーゼJNKの活性を阻害することでグリオーマ幹細胞の幹細胞性を、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化(OXPHOS)を阻害することでその生存を、それぞれ抑制できることを示してきた。本課題ではこれらの知見を踏まえ、JNK阻害薬とOXPHOS阻害薬のそれぞれについて既存薬のスクリーニングを行いつつグリオーマ幹細胞の幹細胞性ないし生存を抑制できる薬剤を探索することに加え、さらにこういった研究を展開させて、OXPHOS阻害薬に限らず幅広くグリオーマ幹細胞選択的殺傷効果を有する薬剤を探索したり、あるいは逆にグリオーマ幹細胞阻害効果を持つ薬剤の非がん幹細胞グリオブラストーマ細胞に対する効果についても検討を行い、総合的にグリオブラストーマの新規治療開発に資する成果を得るべく研究を進めている。2022年度については、JNK阻害薬、OXPHOS阻害薬スクリーニングの過程で見出したHDAC阻害薬domatinostatがグリオーマ幹細胞の増殖を選択的かつ効果的に抑制することを見出した。また、JNK阻害作用をもちグリオーマ幹細胞分化誘導効果を有する小分子キナーゼ阻害薬CEP1347の非がん幹細胞グリオブラストーマ細胞に対する効果を検証する過程で、CEP1347がグリオブラストーマに多い野生型p53発現細胞においてMDM4発現抑制を介してp53経路を活性化し、効果的に増殖抑制効果を発揮することを見出した。また、グリオーマ幹細胞においてホスホリパーゼCεがJNKを介してその幹細胞特性の維持に寄与していることを明らかにし、新たなグリオーマ幹細胞治療標的となり得る可能性を示した。

开发针对肿瘤中癌症干细胞的治疗方法被认为是预防胶质母细胞瘤复发和改善长期预后的重要关键。申请人一直在进行原始神经胶质瘤干细胞研究，并已确定抑制信号激酶JNK的活性将改善神经胶质瘤干细胞的干细胞性，并且抑制线粒体中的氧化磷酸化（OXPHOS）将改善其存活率。可以被抑制。在这个项目中，基于这些发现，我们将筛选现有的JNK抑制剂和OXPHOS抑制剂药物，并寻找能够抑制胶质瘤干细胞干性或存活的药物，并将范围扩大到包括更广泛的药物，而不仅仅是OXPHOS抑制剂。我们将寻找选择性杀死神经胶质瘤干细胞的药物，或者相反，检查抑制神经胶质瘤干细胞的药物对非癌症干细胞、胶质母细胞瘤细胞的影响。我们正在进行研究以获得有助于治疗开发的结果。 2022财年，我们发现在筛选JNK抑制剂和OXPHOS抑制剂的过程中发现的HDAC抑制剂多马替他选择性有效地抑制胶质瘤干细胞的增殖。此外，在验证具有JNK抑制作用和诱导胶质瘤干细胞分化作用的小分子激酶抑制剂CEP1347对非癌干细胞胶质母细胞瘤细胞的作用过程中，我们发现CEP1347被发现对胶质母细胞瘤细胞中常见的野生型 p53 表达细胞有效，我们发现它通过抑制 MDM4 表达来激活 p53 通路，并有效发挥生长抑制作用。我们还发现磷脂酶 Cε 通过 JNK 有助于维持胶质瘤干细胞中的干细胞特性，表明它有可能作为胶质瘤干细胞的新治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

基礎研究系領域のトピックス

基础研究领域课题

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Motomura Kazuya;Chalise Lushun;Ohka Fumiharu;Aoki Kosuke;Tanahashi Kuniaki;Hirano Masaki;Nishikawa Tomohide;Yamaguchi Junya;Shimizu Hiroyuki;Wakabayashi Toshihiko;Saito Ryuta;北中　千史
通讯作者：
北中　千史

基礎研究系領域のトピックス：アップデート

基础研究主题：更新

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ando Kazuhiro;Natsumeda Manabu;Kawamura Masahide;Shirakawa Kamon;Okada Masayasu;Tsukamoto Yoshihiro;Eda Takeyoshi;Watanabe Jun;Saito Shoji;Takahashi Haruhiko;Kakita Akiyoshi;Oishi Makoto;Fujii Yukihiko;北中　千史
通讯作者：
北中　千史

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北中千史其他文献

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DOI：
发表时间：
2005
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Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら
通讯作者：
三戸太郎ら

Exogenous FGF10 can rescue an eye-open at birth phenotype of Fgf10-null mice by activating activin and TGFa-EGFR signaling.

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2006
期刊：
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影响因子：
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作者：
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作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代
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大内淑代

器官形成とFGF10シグナル,特集FGFシグナル

器官形成和FGF10信号，特殊FGF信号

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
細胞工学 10
影响因子：
0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代
通讯作者：
大内淑代

Evolution of insect developmental systems : from the cricket mode to the fly mode

昆虫发育系统的进化：从蟋蟀模式到飞行模式

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发表时间：
2005
期刊：
Tanpakushitsu Kakusan Koso (in Japanese) 50-6(Suppl)
影响因子：
0
作者：
Sunayama J;et al.;Sunayama et al.;北中千史;北中千史;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;Yokohama-Tamaki et al.;Mito et al.;Tao et al.;大内淑代;Mito et al.;Tao et al.;三戸太郎ら;Tao et al.;Mito et al.
通讯作者：
Mito et al.