膵β細胞特異的Cox6a2発現抑制による糖尿病発症機序の解明

通过抑制胰腺β细胞特异性Cox6a2表达阐明糖尿病发病机制

• 批准号: 21K16357
• 负责人: 浦木 進丞
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16357/
• 关键词: 膵β細胞; 活性酸素; 酸化ストレス; ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ⅳ; Cox6a2; 2型糖尿病; 膵β細胞; 活性酸素; 酸化ストレス; ミトコンドリア呼吸鎖複合体Ⅳ; Cox6a2; 2型糖尿病

本研究の目的は、「糖尿病状態において活性酸素量調節に関わるミトコンドリア呼吸鎖複合体ⅣのsubunitであるCox6a2の発現が、インスリン分泌をはじめとする膵β細胞機能に与える影響とその作用機序を明らかにするために、膵β細胞特異的にCox6a2をノックアウトするマウスを用いることにより糖尿病状態を再現し、Cox6a2の膵β細胞での働きを明らかにし、糖尿病発症への関与を解明する」、ことである。Cre-ER 応答性に当該因子を欠損するtransgenic mouse(Cox6a2flox/flox)と膵β細胞組織特異的にCre-ERを発現するtransgenic mouse(MIP-CreER)との交配により、tamoxifen(TM)誘導性に膵β細胞特異的にCox6a2を欠失するマウス(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)を作製した。6週齢double transgenic mouse(Cox6a2flox/flox, MIP-CreER)に対し、タモキシフェンを投与し、膵β細胞組織特異的にCox6a2を欠損し、コントロールマウスとの血糖プロファイルを比較検討している。Cox6a2flox/flox;MIP-CreERマウスにおいて、ipGTTにおける負荷後90分値、120分値で血糖上昇がコントロールマウスに比して有意に大きいことが確認できている。また、KOマウスとコントールマウスにおいてインスリン抵抗性の評価も行っているが、有意な差を認めていない。この結果は、膵β細胞特異的にCox6a2を欠失することによって膵β細胞内の活性酸素が上昇し、膵β細胞障害が引き起こされることでインスリン分泌不全を来している可能性を示唆するものである。

这项研究的目的是“澄清Cox6A2的影响，Cox6A2的影响是线粒体呼吸链复合物IV的亚基IV，与胰岛素分泌的胰岛素分泌，包括cox6a2 cox6a2 cocreat coxeat cocreat concerication concrientice concrientice concrientice concrientice concrientice coccreat concrientigation concrientigation cancreation concrientigation parcreat coccr concrientigation cancreat candecreation cancreation的β-细胞功能有关胰腺β-细胞功能的调节。声明，阐明Cox6a2在胰腺β细胞中的功能，并阐明其参与糖尿病的发展。”以Cre-er的响应方式与因素不一致的转基因小鼠（COX6A2FLOX/FLOX）和特异性在胰腺β细胞组织中表达Cre-er的转基因小鼠（MIP-CREER），是通过在Transgenic House（Cox6a2flox/Flox）之间（Cox6a2flox/flox）在PRENSECERβ之间进行配合而产生的（COX6A2FLOX/FLOX，MIP-CREER）在他莫昔芬（TM）诱导的胰腺β细胞中专门删除Cox6a2。向他莫昔芬施用至6周龄的双转基因小鼠（Cox6a2flox/flox，mip-creer），而Cox6A2在胰腺β细胞组织中具体缺陷，并且正在比较带有对照小鼠的血糖素谱。已经证实，在IPGTT中加载后，在90分钟的Cox6A2Flox/Flox中，血糖升高明显大于Cox6A2Flox/Flox的对照小鼠； MIP-Creer小鼠在90分钟和120分钟的值。此外，在KO和对照小鼠之间评估了胰岛素抵抗，但未观察到显着差异。该结果表明，在胰腺β细胞中特别删除Cox6A2会增加胰腺β细胞内的活性氧，从而导致胰腺β细胞损伤，从而导致胰岛素分泌失败。