好塩基球を介したTh1/Th2分化制御および感染に対する免疫監視機構の研究

嗜碱性粒细胞介导的Th1/Th2分化调控及感染免疫监视机制研究

基本信息

批准号：
17047016
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、IL-3を欠損するOT-IIトランスジェニックマウス脾細胞由来の好塩基球はIL-4を産生せず、また同マウスではTh2分化も激しく障害されていたことから、IL-3が好塩基球を介してIL-4を誘導し、Th2分化を促進しているという我々の仮説が確認された。さらに、好塩基球のIL-4産生機構に関して、Fc受容体のシグナル伝達分子であるγ鎖(FcRγ鎖)が、好塩基球にけるIL-4発現にいたるIL-3シグナルの伝達経路に必須であるという新たなシグナル伝達機構について、1)FcRγ鎖欠損マウス由来好塩基球では、IL-3で刺激してもIL-4を全く産生しなかったが、野生型FcRγ鎖をレトロウイルスベクターを用いて発現させてやるとIL-4産生が回復すること、2)また、その場合、ITAMを欠く変異型FcRγ鎖はIL-4産生を回復できないこと、などを見出し、FcRγ鎖は何らかの分子を発現させるシャペロンとしてではなく、シグナル伝達分子として好塩基球のIL-3応答に関与していることを明らかとした。そしてIL-3受容体β鎖がFcRγ鎖と、直接もしくは何らかの分子を介して結合していると考えられた。一方、FcRγ鎖を欠損する好塩基球はIL-3に対して正常に増殖し、IL-3のシグナル伝達経路のうち増殖にいたる経路にはFcRγ鎖は関与せず、IL-4産生にいたる経路に特異的に関与していることが示された。さらに、PIR-B欠損マウスでは好塩基球のFcεRIクロスリンクによるIL-4産生が亢進していること、また通常はIL-3刺激を継続することによって低下するIL-3応答が、PIR-B欠損好塩基球では低下せず、好塩基球のIL-3応答の負の制御機構にも破綻が見られることから、PIR-B分子のTh2分化制御の少なくとも一部は好塩基球のIL-4産生制御を介している可能性が示唆されている。

今年，我们发现来自缺乏IL-3的OT-II转基因小鼠的脾细胞的嗜碱性粒细胞不产生IL-4，并且这些小鼠的Th2分化严重受损。我们的假设是IL-4是通过嗜碱性粒细胞诱导并促进Th2的。分化得到证实。此外，关于嗜碱性粒细胞的IL-4产生机制，作为Fc受体的信号转导分子的γ链(FcRγ链)对于导致嗜碱性粒细胞1中IL-4表达的IL-3信号传递途径至关重要。）来自 FcRγ 链缺陷小鼠的嗜碱性粒细胞即使用 IL-3 刺激也根本不产生 IL-4，但野生型 FcR我们发现，当使用逆转录病毒载体表达γ链时，IL-4的产生得以恢复，并且2)在这种情况下，缺乏ITAM的突变FcRγ链无法恢复IL-4的产生。参与嗜碱性粒细胞 IL-3 反应的不是作为表达某些分子的伴侣，而是作为信号转导分子。人们认为IL-3受体β链直接或通过某种分子与FcRγ链结合。另一方面，缺乏FcRγ链的嗜碱性粒细胞响应IL-3而正常增殖，并且FcRγ链不参与导致增殖的IL-3信号转导途径，从而导致IL-4的产生。专门参与该途径。此外，在 PIR-B 缺陷小鼠中，嗜碱性粒细胞中 FcεRI 交联产生的 IL-4 增强，而通常会随着持续的 IL-3 刺激而降低的 IL-3 反应。然而，嗜碱性粒细胞中IL-3反应的负控制机制并没有减弱，并且嗜碱性粒细胞中IL-3反应的负控制机制也被破坏，因此，至少部分控制PIR-B的Th2分化。分子是由于嗜碱性粒细胞中 IL-4 产生的控制而引起的，有人认为这可能是通过控制的。