好塩基球を介したTh1/Th2分化制御および感染に対する免疫監視機構の研究

嗜碱性粒细胞介导的Th1/Th2分化调控及感染免疫监视机制研究

基本信息

批准号：
17047016
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、IL-3を欠損するOT-IIトランスジェニックマウス脾細胞由来の好塩基球はIL-4を産生せず、また同マウスではTh2分化も激しく障害されていたことから、IL-3が好塩基球を介してIL-4を誘導し、Th2分化を促進しているという我々の仮説が確認された。さらに、好塩基球のIL-4産生機構に関して、Fc受容体のシグナル伝達分子であるγ鎖(FcRγ鎖)が、好塩基球にけるIL-4発現にいたるIL-3シグナルの伝達経路に必須であるという新たなシグナル伝達機構について、1)FcRγ鎖欠損マウス由来好塩基球では、IL-3で刺激してもIL-4を全く産生しなかったが、野生型FcRγ鎖をレトロウイルスベクターを用いて発現させてやるとIL-4産生が回復すること、2)また、その場合、ITAMを欠く変異型FcRγ鎖はIL-4産生を回復できないこと、などを見出し、FcRγ鎖は何らかの分子を発現させるシャペロンとしてではなく、シグナル伝達分子として好塩基球のIL-3応答に関与していることを明らかとした。そしてIL-3受容体β鎖がFcRγ鎖と、直接もしくは何らかの分子を介して結合していると考えられた。一方、FcRγ鎖を欠損する好塩基球はIL-3に対して正常に増殖し、IL-3のシグナル伝達経路のうち増殖にいたる経路にはFcRγ鎖は関与せず、IL-4産生にいたる経路に特異的に関与していることが示された。さらに、PIR-B欠損マウスでは好塩基球のFcεRIクロスリンクによるIL-4産生が亢進していること、また通常はIL-3刺激を継続することによって低下するIL-3応答が、PIR-B欠損好塩基球では低下せず、好塩基球のIL-3応答の負の制御機構にも破綻が見られることから、PIR-B分子のTh2分化制御の少なくとも一部は好塩基球のIL-4産生制御を介している可能性が示唆されている。

在今年，源自缺乏IL-3的OT-II转基因小鼠脾细胞的脾细胞的嗜碱性粒细胞没有产生IL-4，并且在同一小鼠中Th2的分化严重受损，证实了我们的假设，我们的假设通过basophils and ophophils and th2促进了IL-3诱导IL-4。此外，关于嗜碱性粒细胞中IL-4产生的机制，我们发现γ链（FCRγ链）是FC受体的信号分子，对于IL-3信号传导途径是必不可少的，它会导致basbelibils中的IL-3信号传导途径，从而导致base粒子中的IL-4表达，1）在FCRγ链中的小鼠中产生了任何IL-4，当时IL-4也不会刺激。使用逆转录病毒载体表达野生型FCRγ链，恢复IL-4的产生。 2）在这种情况下，缺乏ITAM的突变FCRγ链不能恢复IL-4的产生，并揭示了FCRγ链与嗜碱性粒细胞作为信号分子的IL-3响应有关，而不是表达任何分子的伴侣。还认为IL-3受体β链直接或通过某些分子与FCRγ链结合。另一方面，缺乏FCRγ链的嗜碱性粒子正常针对IL-3增殖，并且表明FCRγ链与导致IL-3信号传导途径增殖的途径无关，并且特别参与导致IL-4产生的途径。 Furthermore, PIR-B-deficient mice enhance IL-4 production by FcεRI crosslinking of basophils, and the IL-3 response, which is normally reduced by continuing IL-3 stimulation, does not decrease in PIR-B-deficient basophils, and the negative regulatory mechanism of IL-3 responses of basophils, suggesting that at least part of the control of Th2 differentiation of PIR-B分子可以通过控制嗜碱性粒细胞的IL-4产生。