好塩基球によるT細胞応答制御の分子機構の解明とその制御

阐明嗜碱性粒细胞控制T细胞反应的分子机制及其调控

基本信息

批准号：
16043222
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 3.46万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16043222/
关键词：
好塩基球 IL-4 IL-3 Th1 Th2 アトピー細胞増殖細胞内シグナル伝達 IRF-2

项目摘要

本研究は、これまでアレルギー性炎症のエフェクター細胞としてのみ捉えられてきた好塩基球の作用、特に生体内でのTh1/Th2バランスの監視について、その機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、転写因子インターフェロン制御因子欠損マウスに見られるTh2優位なCD4+T細胞分化が、同マウスにおける好塩基球の異常増殖に起因することを明らかにした。すなわち、同マウスにおいては、非免疫状態でも血清IgE値の上昇、CD4+細胞のIL-4高産生などTh2への自発的なシフトが見られる。さらに、我々は、同マウスにおいでは脾、末梢血、肝において好塩基球数が増加していること、c-kit遺伝子の変異を導入することによって好塩基球を減少させてやると、同時にTh2シフトもまた消失することを明らかにし、好塩基球のTh2シフトにおける機能を証明した。好塩基球の増加メカニズムについては、IRF-2欠損好塩基球がIL-3刺激に対して亢進した増殖応答を示すが、IL-3で誘導されるサイトカイン産生には影響が無いことを見出し、IRF-2がIL-3受容体の下流で選択的にシグナル抑制作用を担っているという示唆を得ている。さらに、in vitroの培養系を用い、確かに好塩基球が中立条件下でのTh2細胞の分化に必須であり、これは、好塩基球が、T細胞活性化初期に産生されるIL-3に反応し、IL-4を産生することによってTh2細胞を誘導するためであることを明らかにした。これらの結果から我々は、好塩基球がTh1/Th2バランスに関して本来は中立であるIL-3の情報を、Th2誘導性のIL-4に変換する細胞性コンバータであり、その数の調節を誤ればTh1/Th2バランスが崩れ、アレルギーなどの原因になりうるという新しい可能性を考えている。

本研究的目的是阐明嗜碱性粒细胞的作用机制，迄今为止，嗜碱性粒细胞仅被视为过敏性炎症的效应细胞，特别是在体内监测 Th1/Th2 平衡方面。具体来说，我们发现在缺乏转录因子干扰素调节因子的小鼠中观察到的以 Th2 为主的 CD4+ T 细胞分化是由这些小鼠中嗜碱性粒细胞的异常增殖引起的。换句话说，在同一只小鼠中，即使在非免疫状态下，也观察到向 Th2 的自发转变，例如血清 IgE 水平升高和 CD4+ 细胞大量产生 IL-4。此外，我们发现同一小鼠的脾脏、外周血和肝脏中嗜碱性粒细胞的数量增加，并且当我们通过引入c-kit基因突变来减少嗜碱性粒细胞时，我们还发现Th2转变也被废除，证明了其在嗜碱性粒细胞的 Th2 转变中的功能。关于嗜碱性粒细胞增加的机制，我们发现IRF-2缺陷的嗜碱性粒细胞对IL-3刺激的增殖反应增强，但对IL-3诱导的细胞因子产生没有影响。有人认为IRF-2选择性地发挥作用。抑制 IL-3 受体下游的信号。此外，利用体外培养系统，我们发现嗜碱性粒细胞确实对于中性条件下的Th2细胞分化至关重要，这是因为嗜碱性粒细胞能够吸收T细胞激活早期产生的IL-2。据透露，这是通过产生IL-4来诱导Th2细胞的反应。这些结果表明，嗜碱性粒细胞是将信息从最初对 Th1/Th2 平衡呈中性的 IL-3 转换为 Th2 诱导的 IL-4，并且它们的数量可能被错误调节。 Th1/Th2 平衡可能被破坏并导致过敏。