免疫記憶T細胞のホメオスタシスを制御する遺伝子ネットワーク

控制免疫记忆T细胞稳态的基因网络

基本信息

批准号：
15019035
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに、転写因子インターフェロン制御因子2(IRF-2)を欠損するT細胞を移入する事によって、メモリーT細胞の蓄積の亢進を再現できることを示したが、IRF-2の作用点をさらに明らかにするべく以下の解析を行った。IRF-2欠損マウス(IRF-2-/-マウス)骨髄細胞を放射線照射B6-Ly5.1マウスに移入したところ、2ヶ月後のメモリーT細胞の蓄積の亢進が観察された。一方、RAG-1単独(RAG KO)もしくはRAG-1とIRF-2を共に欠損するマウス(dKOマウス)に野生型T細胞を移入し、1ヶ月後のメモリーT細胞の蓄積を検討したところ、dKOマウスに移入された野生型T細胞においては有意に高いメモリー型細胞が含まれていた。以上のことからIRF-2は、T細胞のみならず骨髄由来non-T細胞においても機能していることが示唆された。このnon-T細胞の候補と考えられた樹状細胞(DC)に関して、IRF-2-/-マウスでは脾CD4^+CD11c^<high>DCサブセットの著名な減少と、CD8^+CD11c^<high>DCサブセットの増大が観察された。この異常がメモリーT細胞の蓄積に寄与している可能性が示唆された。一方、T細胞中での作用に関して、BrdUの取り込みによってin vivoでのT細胞増殖を検討したところ、IRF-2欠損マウスにおけるCD8^+T細胞のBrdU取り込みは有意に上昇していたが、それは個々の細胞のBdrU取り込みの亢進ではなく、主たる増殖ステージであるCD44^<high>Ly^6C^<low>CD8^+T細胞の割合の増加によるものであった。すなわちIRF-2はT細胞の増殖そのものではなく、ナイーブT細胞の増殖ステージへのtransitionの効率をコントロールし、メモリーT細胞のホメオスタシスを制御しているものと考えられた。

直到去年，我们才发现通过转移缺乏转录因子干扰素调节因子2（IRF-2）的T细胞可以增强记忆T细胞的积累，但我们进一步阐明了IRF-2的作用点。下面通过分析来了解一下。当将IRF-2缺陷型小鼠（IRF-2-/-小鼠）的骨髓细胞转移至受辐射的B6-Ly5.1小鼠时，2个月后观察到记忆T细胞的积累增强。另一方面，我们将野生型T细胞转移到单独缺乏RAG-1的小鼠（RAG KO）或同时缺乏RAG-1和IRF-2的小鼠（dKO小鼠）中，并在一个月后检查记忆T细胞的积累。转移到 dKO 小鼠体内的 T 型 T 细胞含有数量显着增加的记忆型细胞。上述结果表明IRF-2不仅在T细胞中起作用，而且在骨髓来源的非T细胞中也起作用。对于被认为是非 T 细胞候选者的树突状细胞 (DC)，IRF-2−/− 小鼠的脾 CD4^+CD11c^<high>DC 子集和 CD8^+CD11c^<high> 显着减少观察到高>DC子集的增加。有人提出，这种异常可能有助于记忆 T 细胞的积累。另一方面，关于对T细胞的影响，当我们通过掺入BrdU检查体内T细胞增殖时，我们发现IRF-2缺陷小鼠中CD8^+ T细胞对BrdU的摄取显着增加； CD44^<high>Ly^6C^<low>CD8^+ T 细胞（这是主要增殖阶段）比例的增加，而不是单个细胞对 BdrU 摄取的增加。换句话说，IRF-2被认为控制初始T细胞向增殖阶段转变的效率，而不是T细胞增殖本身，从而控制记忆T细胞的稳态。