転写因子欠損マウスに見られる免疫異常と皮膚炎症疾患の発症機序の研究

转录因子缺陷小鼠免疫异常及皮肤炎症性疾病发病机制的研究

基本信息

批准号：
10167206
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 1.02万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

インターフェロン制御因子(IRF)-2欠損マウス(IRF-2^<-/->マウス)を、C57BL/6に対して、3〜5回以上退交配した場合、生後7〜9週で全例に、脱毛を伴う皮膚炎症が発症することを発見した。皮膚病変部を組織学的に検討したところ、表皮の著しい肥厚、単核細胞の真皮への浸潤が見られ、さらに、表皮深部においてケラチノサイトの活性化、増殖が観察された。これらの所見はヒトpsoriasisに共通しているが、これら以外にも真皮深部のfibrosis、筋層の炎症が見られることから、IRF-2^<-/->マウスにおける皮膚疾患はヒトpsoriasisとその発症機序においていくつかの要素を共通に持つかもしれないが、その完全なモデルではないものと考えられる。本疾患にIFN-Iが関与しているか否かを明らかにするために、IRF-2^<-/->マウスとIFN-I受容体欠損マウスを掛け合わせ二重変異マウスを作成したところ、生後5ヶ月を過ぎても全く皮膚炎症が発症しなかった。同様の観察は、IFN-Iの細胞内シグナルに必須の転写因子ISGF3のDNA結合サブユニットであるp48とIRF-2をともに欠損する二重変異マウスにおいてもなされ、IFN-Iが本皮膚疾患の発症に必須の役割を果たしていることが明かである。既に炎症を呈しているIRF-2^<-/->マウス皮膚からRNAを調製し検討したところ、I型IFN(IFN-I)の発現は著しく低く、かつ野生型同腹マウスにおけるそれと全く差がなかったのに対し、IFN誘導遺伝子の発現は、野生型マウス皮膚に比較して数倍の上昇が見られた。以上から、本皮膚疾患の発症は、IRF-2欠損によってIFN-Iの産生が昂進するためではなく、IFN-Iに対する過剰な細胞応答に起因することが明かである。従って、IRF-2の生理的機能は、過剰なIFN-I反応およびその結果としてのIFN誘導遺伝子の過剰発現を抑制し、生体の恒常性を維持することにあるものと考えられる。

当干扰素调节因子(IRF)-2缺陷型小鼠(IRF-2^-/->小鼠)与C57BL/6异型杂交超过3至5次时，所有小鼠均在出生后7至9周被感染。皮肤发炎并伴有脱发。皮损组织学检查显示表皮明显增厚，单核细胞浸润真皮，表皮深处角质形成细胞活化和增殖。这些发现对于人类牛皮癣来说是常见的，但由于也观察到真皮深层的纤维化和肌肉层的炎症，因此IRF-2^</-/->小鼠的皮肤病与人类牛皮癣相似，尽管可能存在一些差异。致病机制中的共同元素，它不被认为是一个完整的模型。为了阐明IFN-I是否与这种疾病有关，我们通过将IRF-2^-/->小鼠与IFN-I受体缺陷型小鼠杂交创建了双突变小鼠，即使在5个月大后也没有出现皮肤炎症。。在缺乏 p48 和 IRF-2 的双突变小鼠中也进行了类似的观察，p48 和 IRF-2 是转录因子 ISGF3 的 DNA 结合亚基，对于 IFN-I 的细胞内信号传导至关重要，很明显，它在疾病的发作。当我们从已经表现出炎症的IRF-2^</-/->小鼠皮肤中制备并检查RNA时，我们发现I型干扰素（IFN-I）的表达极低，与正常小鼠的表达完全不同。相反，与野生型小鼠皮肤相比，干扰素诱导的基因表达增加了数倍。由上可知，这种皮肤病的发病并非由于IRF-2缺乏而导致IFN-I产生增加，而是由于细胞对IFN-I的过度反应所致。因此，IRF-2的生理功能被认为是抑制过度的IFN-I反应以及由此导致的IFN诱导基因的过度表达，并维持机体的稳态。