インターフェロン制御因子によるナチュラルキラー細胞の分化と機能の制御機構

干扰素调节因子控制自然杀伤细胞分化和功能的机制

基本信息

批准号：
14026008
负责人：
瀧伸介
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子インターフェロン制御因子(IRF)-2を欠損するマウスはナチュラルキラー(NK)細胞の不全を示す。即ち、同マウスでは脾臓中のNK細胞数が1/5〜1/10に減少し、しかも残存するNK細胞においては、野生型マウスで見られるNK1.1+Ly-6C+のサブセットがほとんど見られない。従って、IRF-2はNK細胞の増殖・分化・成熟に重要な機能を果たしていると考えられる。方、これまでに知られているIRF-2の機能にはI型インターフェロン(IFN-α/β)シグナルの抑制があるが、IFN-α/β受容体を欠くIRF-2欠損マウスにおいては、過剰なIFN-α/βシグナルは消失するもののNK細胞数は回復しない。また、IFN-γ受容体を欠損させてIFN-γシグナルをシャットオフしてもNK細胞数は減少したままであり、従ってIFN-α/β/γはこの表現型に無関係である。さらにIL-15存在下で骨髄細胞を培養したところ、得られたNK細胞数が野生型マウスに比較して減少していた。実際、IRF-2欠損はIL-15の発現が上昇していることが知られているため、NK細胞の分化に必須なIL-15の産生異常はIRF-2欠損マウスにおけるNK細胞不全を説明しない。以上の結果から、NK細胞に関するIRF-2の機能は、IFN-α/βシグナルの負の制御とは異なるこれまでに知られていないものであり、またNK細胞中で作動するものであって、やはりNK細胞の分化に必須であるがNK細胞中ではなく、骨髄微小環境内で作動し、IL-15の発現を制御することによって機能する別の転写因子IRF-1のそれとも異なるものである。

缺乏转录因子干扰素调节因子 (IRF)-2 的小鼠表现出自然杀伤 (NK) 细胞缺陷。换句话说，在同一只小鼠中，脾脏中的 NK 细胞数量减少到 1/5 至 1/10，而剩余的 NK 细胞大部分是野生型小鼠中看到的 NK1.1+Ly-6C+ 亚群没有。因此，IRF-2被认为在NK细胞的增殖、分化和成熟中发挥重要作用。另一方面，此前已知IRF-2的功能是抑制I型干扰素（IFN-α/β）信号，但在缺乏IFN-α/β受体的IRF-2缺陷小鼠中，虽然过量的IFN-α /β信号消失，NK细胞数量没有恢复。此外，即使删除IFN-γ受体以关闭IFN-γ信号，NK细胞数量仍然减少，因此IFN-α/β/γ不参与该表型。此外，当在IL-15存在下培养骨髓细胞时，与野生型小鼠相比，获得的NK细胞数量减少。事实上，众所周知，IRF-2 缺陷会增加 IL-15 的表达，因此对于 NK 细胞分化至关重要的 IL-15 的异常产生并不能解释 IRF-2 缺陷小鼠的 NK 细胞衰竭。上述结果表明，IRF-2与NK细胞相关的功能不同于IFN-α/β信号的负向调节，且至今未知，并且它在NK细胞中的作用也与另一种转录的作用不同。 IRF-1 因子对于 NK 细胞分化至关重要，但在骨髓微环境而不是 NK 细胞内发挥作用，并通过控制 IL-15 的表达发挥作用。