細胞計画死と炎症シグナル制御に関与するASC/TMS1の発癌及び進展への関わり

ASC/TMS1 参与细胞计划性死亡和炎症信号控制，参与癌发生和进展

基本信息

批准号：
16021218
负责人：
谷口俊一郎
金额：
$ 2.56万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

私達が見出したASC遺伝子(JBC,1999)はアポトーシス情報伝達の制御遺伝子そしてメチレーションで発現が低下する癌抑制遺伝子そして自然免疫・炎症の制御遺伝子(NOD系のRICKに対応)として示唆されている(Nature Review Immunology,2003,;Cancer Res,2000;Oncogene,2003他)。本研究の目的はASC遺伝子の欠失マウスを用いてその個体レベルでのASC機能を解析し、発癌あるいは癌進展との関わりを生体防御監視逸脱および薬剤耐性面から調べることであった。ASC欠失マウスを作製し、個体レベルで、ASCがカスペース1の活性化に必須であること、カスペース1で活性化されるインターロイキン1β、インターロイキン18の産生に必須であることを証明し、ASCが自然免疫の初期反応に重要な役割果たすことを証明した。また、同マウスではエンドトキシンLPSによる急性の致死的障害が生じないことを明らかにした。ASC欠失のみでは発癌しないことから、発癌頻度の亢進あるいは癌の進展に対する影響を調べるためにAPC, p53欠失マウスなどとの掛け合わせが進められた。恐らく、ASCは発がんの促進、癌の進展に関与すると考えられる。ASCの蛋白質相互作用領域PYDにおける、酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸で相互作用に重要な部位を同定した。ASCのスプライシング変異体を見出し、その生物学的特質を解析した。また、ASCによるインフラマソームというスペック形成の機序解析のため、イオン濃度などの条件設定を検討した。

我们发现的ASC基因（JBC，1999）被认为是细胞凋亡信息传递的调节基因、甲基化后表达减少的抑癌基因、先天免疫和炎症的调节基因（对应于RICK） NOD 系统）（《自然评论免疫学》，2003 年；《癌症研究》，2000 年；《癌基因》，2003 年等）。本研究的目的是利用ASC基因缺陷小鼠在个体水平上分析ASC功能，并从生物防御监测偏差和耐药性的角度探讨其与癌发生和癌症进展的关系。我们生成了 ASC 缺陷小鼠，并在个体水平上证明了 ASC 对于 caspase-1 的激活以及由 caspase-1 激活的白细胞介素 1β 和白细胞介素 18 的产生至关重要。在早期先天免疫反应中发挥重要作用。他们还发现，内毒素 LPS 不会对同一只小鼠造成急性致命损伤。由于单独删除ASC不会导致癌症，因此与APC、p53缺陷小鼠等进行杂交，以研究其对增加致癌频率或癌症进展的影响。 ASC可能参与促进癌发生和癌症进展。我们在 ASC 的蛋白质相互作用区域 PYD 中鉴定了酸性和碱性氨基酸相互作用的重要位点。我们发现了 ASC 的剪接变异体并分析了它们的生物学特性。此外，为了分析ASC形成被称为炎症小体的斑点的机制，我们对离子浓度等条件的设定进行了研究。