大動脈瘤におけるマクロファージAIM炎症機構の解明と治療法の開発

主动脉瘤巨噬细胞AIM炎症机制的阐明及治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22K08932
负责人：
寺澤幸枝
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08932/
关键词：
大動脈瘤炎症マクロファージアポトーシス抗体

项目摘要

動脈硬化の終末像である大動脈瘤は、破裂すると救命が困難な疾患であるため、治療は予防的人工血管置換術である。しかし、この外科治療は侵襲が大きく、その一方で確立された内科的治療法はない。研究代表者らは、大動脈瘤に対する新たな低侵襲な治療法として間葉系幹細胞（MSC）治療を試みてきた。その結果、瘤部位に浸潤した炎症性(M1) および抗炎症性(M2)マクロファージが、病態メカニズムの中心的役割を果たしていることを示してきた。動脈硬化では、マクロファージ産生因子Apoptosis inhibitor of macrophage (AIM)の上昇によるアポトーシス抵抗性を介した慢性炎症の増悪が知られているが、大動脈瘤においてAIMがどのように寄与しているのかは不明である。本研究では、大動脈瘤におけるAIMの炎症病態への寄与を解明するとともに、AIM中和抗体を用いて大動脈瘤治療効果を検証しAIMが新たな治療標的となりうるかを明らかにする。本年度では、大動脈瘤モデルマウスを用いて抗AIM抗体による瘤発症抑制効果について検討した。apolipoprotein E 遺伝子欠損マウスにAngiotensin II投与開始とともに、抗AIM抗体を毎週腹腔内投与した。4週間後に屠殺し評価した。比較対象群には抗IgG抗体を用いた。抗AIM抗体群では大動脈径拡大が抑制されたが、瘤発症率に差はなかった。M1マクロファージ浸潤抑制、elastin分解抑制、炎症性サイトカイン(IL-6, TNF-α)の低下がみられ、抗AIM抗体により炎症制御により大動脈瘤径拡大を抑制する可能性が示唆された。

主动脉瘤是动脉硬化的最终表现，是一种一旦破裂就难以挽救生命的疾病，因此治疗方法是预防性人工血管置换。然而，这种手术治疗具有高度侵入性，并且没有既定的医学治疗方法。主要研究人员一直在试验间充质干细胞（MSC）疗法作为主动脉瘤的一种新的微创治疗方法。结果，我们发现浸润动脉瘤部位的炎症（M1）和抗炎（M2）巨噬细胞在病理机制中发挥着核心作用。在动脉硬化中，众所周知，由于巨噬细胞生成因子巨噬细胞凋亡抑制剂 (AIM) 的增加，慢性炎症会因细胞凋亡抵抗而加剧，但尚不清楚 AIM 如何导致主动脉瘤。在本研究中，我们将阐明AIM对主动脉瘤炎症病理的贡献，验证使用AIM中和抗体治疗主动脉瘤的有效性，并阐明AIM是否可以作为新的治疗靶点。今年，我们使用主动脉瘤模型小鼠研究了抗 AIM 抗体对抑制动脉瘤发展的作用。在血管紧张素II给药开始时，每周向载脂蛋白E基因缺陷小鼠腹腔内给药抗AIM抗体。 4周后处死动物并进行评估。对照组使用抗 IgG 抗体。尽管抗AIM抗体组的主动脉直径扩张受到抑制，但动脉瘤发生率没有差异。观察到 M1 巨噬细胞浸润的抑制、弹性蛋白降解的抑制以及炎症细胞因子（IL-6、TNF-α）的减少，表明抗 AIM 抗体可能通过控制炎症来抑制主动脉瘤直径扩张。