Precision medicine for cardiovascular diseases by targeting clonal hematopoiesis of indeterminate potential via fetal programming

通过胎儿编程靶向不确定潜力的克隆造血，治疗心血管疾病的精准医学

• 批准号: 21K08037
• 负责人: 山田 浩之
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08037/
• 关键词: 母体高脂肪食; エピジェネティクス; 胎児プログラミング; 腹部大動脈瘤; マクロファージ; 炎症; CHIP

胎生期の栄養状態や母体環境が成人期の心血管疾患罹患率に影響することは、胎児プログラミングとしてこれまでに報告されており、エピジェネティック修飾は心血管疾患や代謝疾患、悪性腫瘍の新たな治療法として注目されている。母体の高脂肪食摂取により、出生児の成人期にはマクロファージによる炎症反応によって動脈硬化の進展やインスリン抵抗性を引き起こすことが示されてきた。腹部大動脈瘤(AAA)は世界的に最も有病率の高い動脈硬化性疾患の一つであり、その発症はマクロファージの増加や炎症反応と密接に関係している。本研究では、高脂肪食を与えた母体由来マウス仔の、胎児プログラミングを介したマクロファージの破骨様細胞への形質変化が、AAAを増悪させるメカニズムについて解析を行った。本研究の結果より、母体の高脂肪食負荷が出生マウス仔の成体期におけるAAAの増悪に深く関与していることが示された。そのメカニズムとして、エピジェネティックな機序によりBMDMでのNFATc1の発現が促進されることで、破骨細胞様マクロファージへの分化が亢進する結果、MMPの発現が亢進していることが示唆された。本研究の成果は、胎児プログラミングによるマクロファージ形質変化の新たなメカニズムとしてH3K27me3を介したNFATc1の活性化に着目しており、AAAのみならず、出生マウス仔の心血管系疾患の進展を制御する新たな医療の構築に繋がる可能性を含有していると考えられた。

据报道，胎儿生活期间营养状况和孕产妇环境对成年期心血管疾病患病率的影响已被报道为胎儿程序，表观遗传修饰引起了人们对心血管，代谢和恶性肿瘤的新疗法的关注。由于巨噬细胞引起的炎症反应，婴儿在成年期间的孕产妇高脂饮食摄入量会导致成年期动脉硬化和胰岛素抵抗的进展。腹主动脉瘤（AAA）是全球最普遍的动脉粥样硬化疾病之一，其发作与巨噬细胞的增加和炎症反应密切相关。在这项研究中，我们分析了巨噬细胞中性状在母体衍生的小鼠幼犬中通过胎儿编程变为破骨细胞样细胞的机制，加剧了AAA的高脂饮食。这项研究的结果表明，在成年小鼠幼鼠成年阶段，AAA加剧了母体高脂饮食负荷。作为一种机制，建议通过表观遗传机制促进NFATC1在BMDM中的表达，从而增强了分化为破骨细胞样巨噬细胞，从而导致MMP的表达增加。这项研究的结果集中于通过H3K27ME3激活NFATC1，这是胎儿编程引起的巨噬细胞性状变化的新机制，并且人们认为它可以导致建立新的医疗护理，从而调节出生小鼠幼犬和AAA的心血管疾病的发展。

项目成果

Maternal High-Fat Diet Promotes Abdominal Aortic Aneurysm Expansion in Adult Offspring by Epigenetic Regulation of IRF8-Mediated Osteoclast-like Macrophage Differentiation.

• DOI: 10.3390/cells10092224
• 发表时间: 2021-08-27
• 期刊: Cells
• 影响因子: 6
• 作者: Saburi M;Yamada H;Wada N;Motoyama S;Sugimoto T;Kubota H;Miyawaki D;Wakana N;Kami D;Ogata T;Matoba S
• 通讯作者: Matoba S