Roles of tissue degenerative tansscriptional reprogramming in the evolution of head and neck cancer

组织退行性转录重编程在头颈癌进化中的作用

基本信息

批准号：
21K09576
负责人：
益田宗幸
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は“発がん性環境因子により引き起こされる頭頸部癌は、癌抑制遺伝子変異によるブレーキの失活状況を利用し、転写リプログラミングをエンジンとしてドライブする癌である”という仮説に立脚している。頭頸部癌のアクセル候補、YAP1の活性化により４週間で100%癌化をおこす遺伝子改変マウスモデルの作成に成功し（Sci Adv 2020;6(12):eaay3324）、マウス腫瘍・細胞、人頭頸部癌細胞・標本による統合的なepigenetics解析を、多施設共同研究（東京大学定量生命科学研究所・九州大学医科学分野・ブリティシュコロンビア大学）により強力に推進してきたが、本年度からUCSD及び千葉大学分子腫瘍学教室との共同研究も開始した。YAP1誘発マウス発がんは遺伝子変異によらないepigenetic carcinogenesisであり、super enhancer hypomethylationが重要な役割を果たしていることを見出した。ヒト頭頸部癌細胞・標本の解析から、発癌フェーズにおいては、YAP1は頭頸部扁平上皮のmaster transcription factor である、FOXM1、ΔNp63を、進展フェーズではPITX2をパートナー転写因子とすることが示唆された。YAP1はsuper enhancer(SE)の形成に必須の因子であり、頭頸部発癌に関与する代表的なサイトカインであるIL6を標的としておりfeed-forward loopの存在が示唆されている。さらに同一症例の正常・癌・リンパ節転移の解析からリンパ節転移に関連すると思われるYAP1associated SEのclusterの同定に成功した。頭頸部癌のリンパ節転移に重要な役割を果たすことが報告されているpartial EMT遺伝子の発現をYAP1・PITX2が制御していることを見出した。さらにpartial EMTに深く関与する癌線維芽細胞（CAF）の誘導にもYAP1が関連していることが明らかになった。

这项研究基于以下假设：“致癌环境因素引起的头颈癌是一种癌症，它可以利用由抑制癌症基因突变引起的制动器的失活，将转录重编程作为发动机作为发动机。” We have successfully created a genetically modified mouse model that will turn 100% cancer in four weeks through the activation of YAP1, a candidate for head and neck cancer (Sci Adv 2020;6(12):eaay3324), and have been actively promoting integrated epigenetics analysis of mouse tumors, cells, and specimens through multicenter joint research (Institute of Quantitative Life Sciences, Kyushu University, Medical Sciences, University of British哥伦比亚），但从今年开始，我们还开始与UCSD和Chiba University的分子肿瘤学系进行合作研究。 YAP1诱导的小鼠癌变是遗传性表观遗传的致癌作用，我们发现超增强子低甲基化是重要的作用。对人头和颈部癌细胞和标本的分析表明，在癌变阶段，YAP1使用FOXM1和ΔNP63，头和颈部鳞状上皮的主要转录因子和PITX2作为进展阶段的伴侣转录因子。 YAP1是形成超级增强剂（SE）的重要因素，而靶标IL6（IL6）是一种参与头颈致癌作用的代表性细胞因子，表明存在前馈回路。此外，我们成功地确定了与淋巴结转移有关的YAP1相关SE簇，这似乎是通过对正常，癌症和淋巴结转移的分析在同一情况下的分析。我们发现YAP1和PITX2调节部分EMT基因的表达，据报道该基因在头颈癌中淋巴结转移中起重要作用。此外，已经揭示了YAP1还参与了癌成纤维细胞（CAF）的诱导，这些癌成纤维细胞（CAF）与部分EMT深深涉及。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The British Columbia University/Life Science Institute/J Pennender, H Omori(カナダ)

不列颠哥伦比亚大学/生命科学研究所/J Pennender, H Omori（加拿大）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Five-year Follow-up of Patients With Head and Neck Cancer Treated With Nivolumab and Long-term Responders for Over Two Years

使用纳武单抗和长期缓解者治疗两年以上的头颈癌患者的五年随访

DOI：
10.21873/invivo.12907
发表时间：
2022
期刊：
In Vivo
影响因子：
2.3
作者：
MATSUO MIOKO;YASUMATSU RYUJI;MASUDA MUNEYUKI;YAMAUCHI MORIYASU;WAKASAKI TAKAHIRO;HASHIMOTO KAZUKI;JIROMARU RINA;MANAKO TOMOMI;NAKAGAWA TAKASHI
通讯作者：
NAKAGAWA TAKASHI

頭頸部扁平上皮癌でがんゲノム医療を機能させるためには

如何使癌症基因组医学适用于头颈鳞状细胞癌

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
益田宗幸
通讯作者：
益田宗幸

PD-L1 expression, tumor-infiltrating lymphocytes, mismatch repair deficiency, EGFR alteration and HPV infection in sinonasal squamous cell carcinoma

DOI：
10.1038/s41379-021-00868-w
发表时间：
2021-07-03
期刊：
MODERN PATHOLOGY
影响因子：
7.5
作者：
Hongo, Takahiro;Yamamoto, Hidetaka;Oda, Yoshinao
通讯作者：
Oda, Yoshinao

Real-world Experience With Pembrolizumab for Advanced-stage Head and Neck Cancer Patients: A Retrospective, Multicenter Study

DOI：
10.21873/anticanres.15854
发表时间：
2022-07-01
期刊：
ANTICANCER RESEARCH
影响因子：
2
作者：
NAKANO, T. A. K. A. F. U. M., I;YASUMATSU, R. Y. U. J., I;NAKAGAWA, T. A. K. A. S. H., I
通讯作者：
NAKAGAWA, T. A. K. A. S. H., I