Design of apoptotic cell mimetic anti-inflammatory polymers for the treatment of cytokine storm

用于治疗细胞因子风暴的模拟凋亡细胞抗炎聚合物的设计

基本信息

批准号：
22H03963
负责人：
荏原充宏
金额：
$ 11.07万
依托单位：
National Institute for Materials Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染拡大によってサイトカインストームという言葉が様々なメディア等で取り沙汰されるようになったが、サイトカインストームはCOVID-19のみならずリウマチ性疾患や多発性硬化症など様々な自己免疫疾患にも関連するため、つまり、サイトカインストームをいち早く抑制しARDSの症状を抑えることができればCOVID-19 の重症化リスクを大幅に改善することが期待できる。こうした背景のもと、殺傷された死細胞（アポトーシス細胞）の断片が免疫調節機能（抗炎症作用）を有する点に注目し、サイトカインストームの抑制に利用できないかと考えた。本研究では、合目的に設計されたアポトーシス模倣膜高分子を用いて免疫細胞との相互作用を詳細に検討することで、サイトカインストームの発症機構への死細胞の役割を学術的に理解することでARDSの新たな治療法の創製を目的とする。本年度は、アポトーシス模倣高分子(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylserineポリマー ; 以下、MPSポリマー)の設計を行う。その際、ポリマーの分子量、形態（粒子、ミセル、疎水度など）の最適化を行った。特にMPSポリマーの構造（グリセロール基）の違いによって、マクロファージの認識が変わることを明らかにした。さらに、MPSポリマーを粒子化することで、より効率的にマクロファージに取り込まれることが明らかとなった。これらのMPSシリーズを用いて、肺胞マクロファージの炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6、TNF-αなど)の産生抑制効果および抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGF-βなど）の産生促進効果が明らかとなった。

随着COVID-19的传播，“细胞因子风暴”一词已成为各种媒体的热门话题，但是细胞因子风暴不仅与Covid-19有关，而且与各种自身免疫性疾病（如风湿性疾病和多发性硬化症）有关。换句话说，如果可以快速抑制细胞因子风暴，并且可以预期ARDS症状会显着改善Covid-19的风险，从而变得更加严重。在这种背景下，我们集中于以下事实：杀死的死细胞（凋亡细胞）具有免疫调节功能（抗炎特性），并想知道它们是否可以用于抑制细胞因子风暴。这项研究旨在通过使用凋亡的模拟膜聚合物详细检查与免疫细胞的相互作用，并通过学术了解死细胞在细胞因子风暴发展中的作用，从而为ARDS创建新的治疗方法。今年，我们将设计凋亡模仿聚合物（2-甲基丙烯酰氧甲基乙基磷酸丝氨酸聚合物；以下是称为MPS聚合物）。目前，优化了聚合物（颗粒，胶束，疏水性等）的分子量和形态。特别是，我们揭示了MPS聚合物的结构（甘油基团）的差异改变了巨噬细胞的识别。此外，已经揭示了通过将MPS聚合物隔离，它们可以更有效地掺入巨噬细胞中。使用这些MPS系列，揭示了抑制炎症细胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α等）在肺泡巨噬细胞中的产生的影响，以及揭示了促进抗炎细胞因子（IL-10，TGF-β等）产生的影响的影响。