Design of apoptotic cell mimetic anti-inflammatory polymers for the treatment of cytokine storm

用于治疗细胞因子风暴的模拟凋亡细胞抗炎聚合物的设计

基本信息

批准号：
22H03963
负责人：
荏原充宏
金额：
$ 11.07万
依托单位：
National Institute for Materials Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の感染拡大によってサイトカインストームという言葉が様々なメディア等で取り沙汰されるようになったが、サイトカインストームはCOVID-19のみならずリウマチ性疾患や多発性硬化症など様々な自己免疫疾患にも関連するため、つまり、サイトカインストームをいち早く抑制しARDSの症状を抑えることができればCOVID-19 の重症化リスクを大幅に改善することが期待できる。こうした背景のもと、殺傷された死細胞（アポトーシス細胞）の断片が免疫調節機能（抗炎症作用）を有する点に注目し、サイトカインストームの抑制に利用できないかと考えた。本研究では、合目的に設計されたアポトーシス模倣膜高分子を用いて免疫細胞との相互作用を詳細に検討することで、サイトカインストームの発症機構への死細胞の役割を学術的に理解することでARDSの新たな治療法の創製を目的とする。本年度は、アポトーシス模倣高分子(2-Methacryloyloxyethyl phosphorylserineポリマー ; 以下、MPSポリマー)の設計を行う。その際、ポリマーの分子量、形態（粒子、ミセル、疎水度など）の最適化を行った。特にMPSポリマーの構造（グリセロール基）の違いによって、マクロファージの認識が変わることを明らかにした。さらに、MPSポリマーを粒子化することで、より効率的にマクロファージに取り込まれることが明らかとなった。これらのMPSシリーズを用いて、肺胞マクロファージの炎症性サイトカイン(IL-1、IL-6、TNF-αなど)の産生抑制効果および抗炎症性サイトカイン（IL-10、TGF-βなど）の産生促進効果が明らかとなった。

由于新型冠状病毒感染（COVID-19）的传播，各种媒体都在谈论细胞因子风暴这个术语，但细胞因子风暴不仅可以用于COVID-19，还可以用于风湿性疾病和多发性硬化症。还与ARDS等多种自身免疫性疾病有关，因此如果我们能够快速抑制细胞因子风暴并抑制ARDS的症状，我们有望显着降低重症COVID-19的风险。基于这一背景，我们关注了被杀死的死亡细胞（凋亡细胞）碎片具有免疫调节功能（抗炎作用）的事实，并想知道它们是否可以用于抑制细胞因子风暴。在这项研究中，我们旨在通过使用专门设计的细胞凋亡模拟膜聚合物详细检查死亡细胞与免疫细胞的相互作用，从学术上了解死亡细胞在细胞因子风暴发生机制中的作用，目的是创造一种治疗 ARDS 的新疗法。今年，我们将设计一种模拟细胞凋亡的聚合物（2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰丝氨酸聚合物；以下简称MPS聚合物）。当时，我们优化了聚合物的分子量和形态（颗粒、胶束、疏水性等）。特别是，我们发现巨噬细胞的识别能力根据 MPS 聚合物的结构（甘油基团）而变化。此外，还发现通过将MPS聚合物制成颗粒，可以更有效地被巨噬细胞摄取。使用这些MPS系列，我们可以抑制肺泡巨噬细胞中炎症细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）和抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β等）的产生。推广效果明显。