Improvement of efficiency and safety of solid-cancer selective DDS with Bifidobacterium

双歧杆菌提高实体癌选择性 DDS 的效率和安全性

基本信息

批准号：
21K06613
负责人：
谷口俊一郎
金额：
$ 1.33万
依托单位：
Kagoshima University (2022)Shinshu University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

偏性嫌気性常在性の腸内細菌であるビフィズス菌を腫瘍特異的DDSとして臨床利用するための安全性の分子基盤を明らかにすることを目的として研究している。ビフィズス菌を、大腸ではなく静脈内や腫瘍内に異所性に投与し、腫瘍組織の微小環境特異的な固形がんのドラッグデリバリーシステム(DDS)への応用を検討している。本来、菌体成分を血中に投与すると敗血症や繰り返し投与によるアレルギー性炎症が危惧される。これまでの本研究でTLR2遺伝子欠損マウス由来培養マクロファージや樹状細胞を用いてビフィズス菌で刺激した場合、IL-6, TNF-αなどの炎症性サイトカインの産生量が顕著に低下したことから、ビフィズス菌に含まれる菌体成分には、TLR2 リガンドが含まれており、主にTLR2 を介して、宿主自然免系細胞が応答することを明らかにした。興味深いことに、in vivoのビフィズス菌の静注ではサイトカインストームは観察されなかったことから、マウスの末梢血由来の血清にはビフィズス菌由来のTLRリガンドの作用を抑制する物質が含まれていることが示唆された。また、同じグラム陽性菌細菌である表皮ブドウ球菌を静注した場合は、末梢血中にIL-12などの炎症性サイトカインがビフィズス菌投与時の10～50倍量増加した。さらに複数のビフィズス菌株で、in vivoのサイトカイン産生量を調べたところ、菌株の種類によっても宿主免疫応答が異なることが観察できている。宿主免疫応答を最小限になる安全な菌株をもちいたDDSを作ることが重要であることが示唆された。今後、ビフィズス菌と宿主免疫細胞の相互作用の分子機構を解析することで、腫瘍特異的DDSに用いた場合の免疫学的安全性の解明につながる可能性があると考えられた。

我们正在进行研究，以阐明双歧杆菌（一种专性厌氧常驻肠道细菌）在临床上用作肿瘤特异性 DDS 的安全性的分子基础。我们正在考虑将双歧杆菌应用于实体瘤的药物递送系统（DDS），该系统特定于肿瘤组织微环境，通过静脉内或肿瘤（而不是大肠）异位施用双歧杆菌。最初，当细菌细胞成分被注入血液时，人们担心由于重复施用而导致败血症和过敏性炎症。此前的研究表明，当用双歧杆菌刺激来自TLR2基因缺陷小鼠的培养巨噬细胞和树突状细胞时，IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的产生显着减少。双歧杆菌中含有TLR2配体，宿主先天免疫系统细胞主要通过TLR2做出反应。有趣的是，体内静脉注射双歧杆菌时没有观察到细胞因子风暴，这表明源自小鼠外周血的血清中含有抑制源自双歧杆菌的TLR配体的作用的物质。此外，当静脉注射革兰氏阳性菌表皮葡萄球菌时，外周血中IL-12等炎性细胞因子的量比给予双歧杆菌时增加10至50倍。此外，当我们检查多种双歧杆菌菌株的体内细胞因子产生水平时，我们观察到宿主免疫反应因菌株类型而异。这些结果表明，使用可最大限度减少宿主免疫反应的安全菌株来创建 DDS 非常重要。人们认为，未来对双歧杆菌与宿主免疫细胞相互作用的分子机制的分析可能有助于阐明用于肿瘤特异性 DDS 时的免疫安全性。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Interleukin-3-dependent potentiation of IgE responsiveness in mouse basophils

小鼠嗜碱性粒细胞 IgE 反应性的白细胞介素 3 依赖性增强

DOI：
10.1111/gtc.13007
发表时间：
2023
期刊：
Genes to Cells
影响因子：
2.1
作者：
Kitano T.;Togawa K.;Takemori J.;Motoki Y.;Kishida K.;Itoh S.;Takamoto M.;Taki S.;Hida S.
通讯作者：
Hida S.

Potentiated antitumor effects of APS001F/5-FC combined with anti-PD-1 antibody in a CT26 syngeneic mouse model.

APS001F/5-FC 联合抗 PD-1 抗体在 CT26 同系小鼠模型中增强抗肿瘤作用。