T細胞におけるHIVの遺伝子発現制御因子の研究

T细胞中HIV基因表达调节因子的研究

基本信息

批准号：
08269226
负责人：
石井俊輔
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08269226/
关键词：
HIV 転写因子コアクティベータ-シグナル伝達 T細胞

项目摘要

Tリンパ球細胞に潜伏感染しているHIVは、リンフォカイン産生を誘導するような物質(PHAやTPA)により活性化され、ウイルス産生、AIDS発症に至る。現在この現象の機構としてはTPAなどによりHIVのエンハンサー結合蛋白質など宿主細胞側の転写因子が活性化されHIVプロウイルスの遺伝子発現が誘導されるためと考えられている。本研究ではHIVのLTR(long terminal repeat)領域に結合するMybの宿主細胞側の転写因子の構造・機能を解析し、その活性制御機構を明らかにし、HIVプロウイルスの遺伝子発現誘導を阻止する薬剤開発の基礎とすることを目的とした。myb遺伝子産物(Myb)はHIVやLTR領域内の3ヵ所に結合し、HIVの遺伝子発現を促進する。しかし、どのようなメカニズムでMybが転写を活性化するかについてはこれまで全て分かっていなかった。Mybなどのエンハンサー結合蛋白質が転写を活性化するためにはTBP/TFIIB/RNAポリメラーゼなどの基本転写因子と相互作用する必要がある。しかしMybなどの因子と基本転写因子とが直接結合することはなく、両者の間にはコアクティベータ-と呼ばれる因子が存在し、ブリッジの役割を果たすことが、基本転写因子の研究から分かりつつある。そこでMybによる転写活性化メカニズムの解明にはMybのコアクティベータ-を同定することが重要となる。私達は転写因子MybがHIV LTRからの転写を活性化するためにはコアクティベータ-CBPが必要であることを明らかにした。CBP分子内の同じ領域に2つの転写因子CREBとMybが結合することから、両者のCBPへの結合が競合することによって、互いの活性を阻害し合う可能性が考えられる。実際に私達の最近の結果では、Mybの活性がCREBやcAMPの添加によって阻害されることが示されている。今後、細胞内cAMP濃度を上昇させる種々の薬剤がHIVの転写およびHIVプロウイルスの産生に及ぼす影響を調べることは有意義であると思われる。また、CBPの同定によって、Myb活性を阻害するための薬剤開発の新たな局面が開かれた。

HIV潜伏感染T淋巴细胞，被诱导淋巴因子产生的物质（PHA和TPA）激活，导致病毒产生和艾滋病的发作。目前认为这种现象的机制是TPA激活宿主细胞转录因子如HIV增强子结合蛋白并诱导HIV原病毒的基因表达。在本研究中，我们将分析与HIV LTR（长末端重复）区域结合的Myb宿主细胞侧转录因子的结构和功能，阐明其活性控制机制，并开发阻断HIV原病毒诱导的药物它旨在作为发展的基础。 myb 基因产物 (Myb) 与 HIV 和 LTR 区域内的三个位点结合并促进 HIV 基因表达。然而，到目前为止，Myb 激活转录的机制尚未完全清楚。为了使 Myb 等增强子结合蛋白激活转录，它们必须与 TBP/TFIIB/RNA 聚合酶等基本转录因子相互作用。然而，对碱性转录因子的研究表明，Myb等因子和碱性转录因子并不直接结合，两者之间存在一种称为共激活因子的因子，起着桥梁作用。因此，为了阐明Myb转录激活的机制，鉴定Myb的共激活因子非常重要。我们发现，转录因子 Myb 需要辅激活因子-CBP 来激活 HIV LTR 的转录。由于两个转录因子 CREB 和 Myb 与 CBP 分子内的同一区域结合，因此它们与 CBP 的结合可能会竞争并抑制彼此的活性。事实上，我们最近的结果表明，添加 CREB 和 cAMP 会抑制 Myb 活性。未来，研究各种增加细胞内cAMP浓度的药物对HIV转录和HIV原病毒产生的影响将是有意义的。 CBP 的鉴定也为抑制 Myb 活性的药物开发开辟了新的维度。