転写因子の分解による発生制御

通过转录因子降解控制发育

基本信息

批准号：
19044046
负责人：
石井俊輔
金额：
$ 3.97万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

転写因子c-Mybは、未分化造血系細胞の増殖と分化に重要な役割を果たしている。私達は、Wntシグナルによって、TAK1キナーゼを介して、2つのキナーゼ、HIPK2とNLKが活性化されること、そして、NLKが直接c-Mybの複数部位をリン酸化し、c-Mybのユビキチン化とプロテアソーム依存的な分解が誘導されることを、報告している。C-Mybに結合する一群のFボックスタンパク質を解析し、そのうちの一つFbxw7が直接c-Mybに結合し、Wntシグナル依存的なユビキチン化とプロテアソーム依存的な分解を、誘導することを明らかにした。Fbxw7は、e-Mybと共にHIPK2にも結合し、一方、Fbxw7と共に機能的ユビキチンE3リガーゼのサブユニットであるCullは、NLKとHIKPK2の2つのキナーゼに結合することが示された。このように、Fbxw7はc-Mybの分解に重要な役割を果たしているので、Fbxw7の変異による発がんには、c-Mybの安定化も関与することが示唆された。また、形態形成を制御するヘッジホグ(Hh)シグナルの下流で機能している転写因子Ciに結合し、Ciの分解に関与する因子Roadkill(Rdx)について解析した。Rdxは、Cul3と結合して、ユビキチンE3リガーゼとして、Ciのプロテアソーム依存的分解に関与することが、報告されている。しかし、私達は、Rdxが強いHhシグナルを受け取る領域では、Ciの核内移行を阻害することを見出した。Rdxの2つの機能の使い分けは、Hhシグナル強度に応じて、核内のCi分子数を調節し、標的遺伝子を選択的に調節するために、重要な役割を果たすことが明らかにされた。

转录因子c-Myb在未分化造血细胞的增殖和分化中起重要作用。我们发现 Wnt 信号通过 TAK1 激酶激活两种激酶 HIPK2 和 NLK，并且 NLK 直接磷酸化 c-Myb 上的多个位点，导致 c-Myb 泛素化，据报道诱导了蛋白酶体依赖性降解。我们分析了一组与 C-Myb 结合的 F-box 蛋白，发现其中一个 Fbxw7 直接与 c-Myb 结合，并诱导 Wnt 信号依赖性泛素化和蛋白酶体依赖性降解。 Fbxw7 与 e-Myb 一起也结合 HIPK2，而 Cull（一种功能性泛素 E3 连接酶亚基）与 Fbxw7 一起结合两种激酶：NLK 和 HIKPK2。因此，由于Fbxw7在c-Myb的降解中发挥重要作用，因此表明c-Myb的稳定也参与Fbxw7突变引起的癌发生。我们还分析了 Roadkill (Rdx) 因子，它与转录因子 Ci 结合并参与 Ci 的降解，Ci 在控制形态发生的 Hedgehog (Hh) 信号下游发挥作用。据报道，Rdx 与 Cul3 结合，并作为泛素 E3 连接酶参与 Ci 的蛋白酶体依赖性降解。然而，我们发现 Rdx 在接收强 Hh 信号的区域抑制 Ci 的核转位。研究表明，Rdx的两个功能在调节细胞核内Ci分子的数量以及根据Hh信号强度选择性调节靶基因方面发挥着重要作用。