がん抑制と発がんの両機能を有する転写因子群の解析

兼具抑癌和致癌功能的转录因子分析

基本信息

批准号：
20012054
负责人：
石井俊輔
金额：
$ 8.19万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012054/
关键词：
発がんがん抑制転写因子 B-Mb c-Myb Ski Sno TGF-β B-Myb

项目摘要

私達は、白血病発症に関与する発がん遺伝子産物c-Mybに結合する因子を探索し、一群のFボックスを有する因子が、c-Mybに結合することを見出した。この内、Fbxw7はWntシグナル依存的なc-Myb分解に関与するが、Fbxw5は分解を阻害する事を見出した。Fbxw5の作用メカニズムを解析した結果、Fbxw5は核内でc-MybのSumo化を促進し、c-Mybによる転写活性化を阻害する事を見出した。一方、私達は、c-Myb関連因子であるB-Mybが、クラスリン及びフィラミンと複合体を形成し、紡錘体形成に関与することを見出している。ショウジョウバエMyb(dMyb)がB-Mybと同様に、クラスリン及びフィラミンと複合体を形成し、紡錘体形成に関与するかどうかを解析した。そして、dMybの変異体を解析した結果、dMybは転写活性化能とは別に、紡錘体形成機能を有することが示された。さらに、dMybもB-Mybと同様に、クラスリンと複合体を結合して、紡錘体形成に関与することが明らかにされた。また私達は、転写コリプレッサーSkiに関連する因子Snoの作用メカニズムを明らかにするため、Snoに結合する因子を解析した。SnoはSkiと同様に、Smad3/4と結合して複合体を形成しているが、Ski複合体には存在しない、新規の転写抑制因子を含むことが示された。以上のように、がん抑制と発がんの両機能を有するMybファミリー、およびSkiファミリー転写因子群の制御メカニズムを理解するための知見が得られた。

我们寻找与致癌基因产物c-Myb（参与白血病的发展）结合的因子，并发现具有一组F盒的因子与c-Myb结合。其中，我们发现Fbxw7参与Wnt信号依赖性c-Myb降解，而Fbxw5抑制降解。通过分析Fbxw5的作用机制，我们发现Fbxw5促进细胞核中c-Myb的苏酰化并抑制c-Myb的转录激活。另一方面，我们发现c-Myb相关因子B-Myb与网格蛋白和细丝蛋白形成复合物，并参与纺锤体的形成。我们分析了果蝇 Myb (dMyb) 是否像 B-Myb 一样与网格蛋白和细丝蛋白形成复合物并参与纺锤体形成。对dMyb突变体的分析表明，dMyb除了转录激活能力外，还具有纺锤体形成功能。此外，与 B-Myb 一样，dMyb 也被发现通过与网格蛋白形成复合物参与纺锤体形成。我们还分析了与 Sno 结合的因子，以阐明 Sno（一种与转录辅抑制子 Ski 相关的因子）的作用机制。与 Ski 一样，Sno 与 Smad3/4 结合形成复合物，但研究表明它含有一种 Ski 复合物中不存在的新型转录抑制因子。如上所述，我们获得了了解兼具抑癌和致癌功能的Myb家族和Ski家族转录因子的调控机制的知识。