細胞核ダイナミクスを介した転写制御

通过核动力学的转录调控

基本信息

批准号：
19038025
负责人：
石井俊輔
金额：
$ 4.48万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

ショウジョウバエの転写因子Cubitus interruptus(Ci)、およびその動物ホモログであるGlioblastoma(GLI)は、ヘッジホッグシグナル伝達経路上で機能し、形態形成において重要な役割を果たしている。私達は、Ciに結合する因子として、Roadkill(Rdx)を同定し、RdxによるCi活性の制御メカニズムを解析した。Rdxは、Cul3と結合して、ユビキチンE3リガーゼとして、Ciのプロテアソーム依存的分解に関与することが、すでに報告されている。しかし、私達は、Rdxがハエ翅成虫原基の前後軸近辺で、発現が高く、この領域では、RdxかCiの分解に関与しないことを見出した。そして、強いHhシグナルを受け取る前後軸近辺では、Rdxは核膜孔に局在し、Ciとimportinα3との結合を阻害して、Ciの核内移行を阻害することを見出した。一方、比較的弱い強度のHhシグナルを受け取る、さらに前側の領域では、RdxはCiの核内移行を阻害せず、核内のCiの分解を制御する。Rdxの2つの機能の使い分けは、Hhシグナル強度に応じて、核内のCi分子数を調節し、標的遺伝子を選択的に調節するために、重要な役割を果たすことが明らかにされた。この結果は、Rdxが異なるメカニズムによって、転写因子Ciの核内ダイナミクスを緻密に制御しており、この緻密な制御が、正常な形態形成に不可欠の役割を果たしていることを示している。

果蝇转录因子Cubitus Intruptus（CI）及其动物同源性胶质母细胞瘤（GLI）在刺猬信号通路上的功能，并在形态发生中起重要作用。我们将Roadkill（RDX）确定为与CI结合并分析RDX调节CI活性的机制的因素。据报道，RDX与CUL3结合，并参与Ci作为泛素E3连接酶的蛋白酶体依赖性降解。但是，我们发现RDX在成年蝇翼原生动物的前后轴附近高度表达，在该区域，它与RDX或CI的降解无关。我们发现，在接收强HH信号的前后轴附近，RDX位于核孔中，抑制CI和Importinα3的结合，并抑制CI的核转运。另一方面，在接受相对较弱的HH信号的前区域中，RDX不会抑制CI的核易位，并控制核中CI的降解。已经揭示了RDX的两个功能的使用在调节核中根据HH信号强度和选择性调节靶基因的CI分子数量起重要作用。结果表明，RDX通过不同的机制准确调节转录因子CI的核动力学，并且这种精确的控制在正常形态发生中起着至关重要的作用。