細胞核ダイナミクスを介した転写制御

通过核动力学的转录调控

基本信息

批准号：
19038025
负责人：
石井俊輔
金额：
$ 4.48万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

ショウジョウバエの転写因子Cubitus interruptus(Ci)、およびその動物ホモログであるGlioblastoma(GLI)は、ヘッジホッグシグナル伝達経路上で機能し、形態形成において重要な役割を果たしている。私達は、Ciに結合する因子として、Roadkill(Rdx)を同定し、RdxによるCi活性の制御メカニズムを解析した。Rdxは、Cul3と結合して、ユビキチンE3リガーゼとして、Ciのプロテアソーム依存的分解に関与することが、すでに報告されている。しかし、私達は、Rdxがハエ翅成虫原基の前後軸近辺で、発現が高く、この領域では、RdxかCiの分解に関与しないことを見出した。そして、強いHhシグナルを受け取る前後軸近辺では、Rdxは核膜孔に局在し、Ciとimportinα3との結合を阻害して、Ciの核内移行を阻害することを見出した。一方、比較的弱い強度のHhシグナルを受け取る、さらに前側の領域では、RdxはCiの核内移行を阻害せず、核内のCiの分解を制御する。Rdxの2つの機能の使い分けは、Hhシグナル強度に応じて、核内のCi分子数を調節し、標的遺伝子を選択的に調節するために、重要な役割を果たすことが明らかにされた。この結果は、Rdxが異なるメカニズムによって、転写因子Ciの核内ダイナミクスを緻密に制御しており、この緻密な制御が、正常な形態形成に不可欠の役割を果たしていることを示している。

果蝇转录因子 Cubitus Interruptus (Ci) 及其动物同源物胶质母细胞瘤 (GLI) 在 Hedgehog 信号通路中发挥作用，并在形态发生中发挥重要作用。我们确定 Roadkill (Rdx) 是与 Ci 结合的因子，并分析了 Rdx 控制 Ci 活性的机制。据报道，Rdx 与 Cul3 结合，并作为泛素 E3 连接酶参与 Ci 的蛋白酶体依赖性降解。然而，我们发现Rdx在飞翼成虫盘前后轴附近高度表达，并且该区域不参与Rdx或Ci的降解。我们还发现，在接受强Hh信号的前后轴附近，Rdx定位于核孔，抑制Ci与输入蛋白α3的结合，并抑制Ci的核转位。另一方面，在接收相对较弱的 Hh 信号的更前部区域，Rdx 不会抑制 Ci 的核输入，而是控制 Ci 在细胞核内的降解。研究表明，Rdx的两个功能在调节细胞核内Ci分子的数量以及根据Hh信号强度选择性调节靶基因方面发挥着重要作用。这些结果表明，Rdx通过不同机制精确控制转录因子Ci的核动力学，并且这种精确控制在正常形态发生中发挥着重要作用。