脊髄におけるシナプス可塑性モデル、アロディニアの作用機構の解明

脊髓突触可塑性模型及异常性疼痛作用机制的阐明

基本信息

批准号：
08270240
负责人：
伊藤誠二
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らはマウス髄腔内に投与したプロスタグランジン(PG)PGが熱などの侵害性刺激に対して痛覚過敏反応を誘発するだけでなく、非侵害性刺激に対して、痛みや不快感を示す状態(アロディニア)を長期間にわたって引き起こすことを生理活性物質としてはじめて報告した。さらに、PGの痛覚反応にグルタミン酸受容体-一酸化窒素(NO)系を介することを示唆した。本研究ではグルタミン酸受容体NMDAε1とε4サブタイプノックアウトマウスを用いて、1)PGE_2による痛覚過敏反応がNMDA受容体ノックアウトマウスでは消失したことから、PGE_2による痛覚過敏反応が、NMDA受容体を介していることが直接証明された。一方、PGD_2による痛覚過敏反応は消失せず、サブスタンスPを介することも確認できた。2)PGE_2によるアロディニアはε1のサブタイプ欠損マウスで反応が消失したのに対し、ε4サブタイプ欠損マウスでは反応が消失しなかった。一方、PGF_<2α>アロディニアはε4サブタイプ欠損マウスで反応が消失したのに対し、ε1サブタイプ欠損マウスでは反応が消失しなかった。これらの結果は、明らかにPGによる2つのアロディニアがそれぞれε1とε4サブタイプを介しており、明らかに経路が異なることを示している。3)この結論は、ラット脊髄スライスを用いた灌流実験により、PGE_2がグルタミン酸、NOを遊離させるのに対し、PGF_<2α>では遊離させなかった結果からも支持された。痛覚反応における複雑な薬理学的な実験結果が、ノックアウトマウスを用いて直接証明された本研究は、痛覚反応におけるノックアウトマウスの有用性を示す初めての報告である。

申请人不仅引起诸如热量的侵权刺激以及在小鼠索鲁斯中给药的前列腺素（PG）PG的疼痛敏感性。时间。此外，它表明PG的痛苦反应通过谷氨酸受体氮（NO）系统。在这项研究中，使用NMDAε1和ε4亚型敲除小鼠使用NMDAε1和ε4亚型敲除小鼠，PGE_2的疼痛敏感性反应从NMDA受体基因敲除小鼠消失了，因此PGE_2通过NMDA受体直接证明了PGE_2。。另一方面，PGD_2的疼痛敏感性反应并未消失，并且证实是通过物质P。 2）在ε1的亚型小鼠的亚型小鼠中丢失了Alodinia，而ε4亚型缺陷小鼠并未消失。另一方面，PGF_<2α> Alodinia并未失去与ε4亚型缺陷小鼠的反应，而ε1亚型缺陷小鼠并未消失。这些结果清楚地表明，PG分别通过ε1和ε4亚型的两个Alodhinia，路径明显不同。 3）通过使用大鼠脊髓切片的灌注实验支持了这一结论，该切片也得到了PGE_2的支持，PGE_2并未在PGF_<2α>中分离，而PGE_2则分离了谷氨酸和NO。这项研究是在疼痛反应中的复杂药物实验中直接证明的，这是第一个报告，显示了敲除小鼠在疼痛反应中的有用性。