個体レベルでの痛覚反応の解析に基づく新しい鎮痛剤の分子設計

基于个体水平疼痛反应分析的新型镇痛药的分子设计

基本信息

批准号：
10169260
负责人：
伊藤誠二
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

ノシセプチン/オーファニンFQ(Noc/OFQ)は17個のアミノ酸からなるペプチドで、オピオイド受容体μ、κ、δの類縁体であるORL1あるいはROR-C受容体の内因性リガンドとして単離された。髄腔内投与したNoc/OFQは、鎮痛作用のあるオピオイドペプチドとは対照的に、触覚刺激など非侵害性刺激による痛覚反応であるアロディニアや熱刺激による痛覚過敏反応を誘発する。Noc/OFQ前駆体蛋白上にPGE_2やNoc/OFの痛覚反応を抑制するペプチドを見いだし、ノシスタチンと名づけた。今回、ノシスタチンの痛覚反応を検討した。1) ノシスタチンは、ヒト、ラット、ウシ、マウスでアミノ酸配列が異なるが、どの動物種のノシスタチンも極めて低い濃度で、Noc/OFQのアロディニアを抑制することから、C末端のEQKQLQの共通配列に鎮痛活性を有することが判明した。2) ノシスタチンはヒト、ラット、マウス、ウシの脳、ヒトの脳脊髄液に存在する。3) ノシスタチンはNoc/OFQ、PGE_2、PGF_2αによるアロディニアいずれも抑制するだけでなくホルマリンや熱刺激による痛覚過敏反応も抑制するが、古典的オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンによっては影響されない。4) ノシスタチンは大脳皮質のスライスでNoc/OFQによるグルタミン酸遊離の抑制効果を解除する。これまでPGは末梢組織、オピオイド系は中枢神経系で痛覚反応に関与すると考えられてきたが、申請者らはノシスタチンだけでなくPGD_2もノシセプチンとPGE_2のアロディニアの誘発を抑制することから、PGとオピオイド系がいずれも脊髄レベルにおいて痛覚の伝達と抑制の双方に相互に密接に関与していること、さらに興奮性伝達の活性化と抑制性伝達の脱抑制がアロディニアの誘発に関与することを示した。以上の結果、ノシスタチンは様々な痛覚反応に対し強い鎮痛活性を有することが判明し、本研究は新しい非ペプチド性鎮痛薬の創薬につながることが期待される。

伤害感受肽/孤啡肽 FQ (Noc/OFQ) 是一种由 17 个氨基酸组成的肽，作为 ORL1 或 ROR-C 受体的内源配体被分离出来，这些受体是阿片受体 μ、κ 和 δ 的类似物。与具有镇痛作用的阿片肽相比，鞘内施用的 Noc/OFQ 会诱发异常性疼痛，这是对非伤害性刺激（如触觉刺激）的疼痛反应，以及对热刺激的痛觉过敏反应。我们在Noc/OFQ前体蛋白上发现了一种肽，可以抑制PGE_2和Noc/OF的伤害性反应，并将其命名为nocystatin。这次，我们研究了诺西他汀的伤害性反应。 1) 尽管诺西司他汀的氨基酸序列在人、大鼠、牛和小鼠之间有所不同，但发现所有动物物种中的诺西他汀在极低浓度下均具有抑制Noc/OFQ异常性疼痛的活性。 2) Nocystatin 存在于人、大鼠、小鼠和牛的大脑以及人脑脊液中。 3）Nocystatin不仅能抑制Noc/OFQ、PGE_2和PGF_2α引起的异常性疼痛，还能抑制福尔马林和热刺激引起的痛觉过敏反应，但不受经典阿片受体拮抗剂纳洛酮的影响。 4)Nocystatin取消了Noc/OFQ对大脑皮层切片中谷氨酸释放的抑制作用。迄今为止，人们一直认为PG参与外周组织的疼痛反应，而阿片系统参与中枢神经系统，但申请人发现，不仅诺西他汀而且PGD_2也能抑制痛敏肽和痛敏肽的诱发异常性疼痛。 PGE_2、PG 和 We 表明阿片类药物系统与脊髓水平的疼痛传递和抑制密切相关，并且兴奋性传递的激活和抑制性传递的去抑制参与了异常性疼痛的诱导。上述结果表明，nocystatin对多种疼痛反应具有较强的镇痛活性，这项研究有望导致新型非肽镇痛药的发现。