新しいオピオイドペプチドの細胞固体レベルでの機能解析に基づく分子設計

基于细胞水平功能分析的新型阿片肽的分子设计

基本信息

批准号：
09273250
负责人：
伊藤誠二
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

炎症や組織損傷に伴う慢性痛は熱などの侵害性刺激に対する感受性が亢進する痛覚過敏反応と触覚刺激などの非侵害性刺激により誘発される痛覚(アロディニア)に分類され、脊髄後角が痛覚伝達に関わる重要な部位である。脳内オピオイド受容体は薬理学的にμ,κ,δの3種類に分類され、痛覚・記憶・内分泌・自律神経性運動調節をはじめとする多彩かつ重要な中枢作用を示す。最近、上記の3つの古典的オピオイド受容体に加えて、第4のオピオイド様受容体が存在することが明らかとなった。我々は、1)その内因性物質としてウシ脳より17個のアミノ酸から成るペプチドを単離・同定し、本ペプチドがラット、ブタ脳から精製されたノシセプチン(=オ-ファニンFQ)と同じアミノ酸配列を持つこと、2)髄腔内投与したノシセプチンが痛覚過敏反応とアロディニアを誘発させること、3)上位中枢だけでなく、脊髄後角の神経細胞に発現していること、4)ノシセプチンによる痛覚反応が抑制性アミノ酸グリシンやプロスタグランンジンD2で抑制されることから、オピオイド系とプロスタグランジン系が密接に関連すること、5)ノシセプチンの前駆体には、さらにノシセプチンの痛覚反応を抑制する別の17個のアミノ酸から成るペプチド・ノシスタチンがコードされていること、6)その作用はC末端側の6個のアミノ酸が必須であることを明らかにした。以上の結果は、新規オピオイドペプチド・ノシセプチンの作用機序を解明するだけでなく、ノシスタチンの単離・同定は、非ペプチド性鎮痛薬の創薬につながることが期待される。

与炎症和组织损伤相关的慢性疼痛分为痛觉过敏（增加对热等有害刺激的敏感性）和异常性疼痛（由触觉刺激等非有害刺激引起）。脊髓的背角负责传递信息是与疼痛相关的重要部分。大脑中的阿片受体在药理学上分为三种类型：μ、κ 和 δ，并表现出多种重要的中枢作用，包括痛觉、记忆、内分泌和自主运动控制。最近，人们发现除了上述三种经典阿片受体外，还有第四种阿片样受体。 1) 我们从牛脑中分离并鉴定出一种由 17 个氨基酸组成的肽作为内源性物质，并发现该肽与从大鼠和猪脑中纯化的伤害肽 (=孤啡肽 FQ) 具有相同的氨基酸序列 2) 鞘内给药。伤害感受肽诱导痛觉过敏反应和异常性疼痛；3)它不仅在上中枢神经系统中表达，而且在脊髓背角的神经元中表达；4)伤害感受肽诱导痛觉过敏和异常性疼痛； 5) 阿片类系统和前列腺素系统密切相关，因为伤害性反应被抑制性氨基酸甘氨酸和前列腺素 D2 抑制。 6) 研究发现，它编码由另外 17 个氨基酸组成的肽 nocystatin，并且C 末端的 6 个氨基酸对其作用至关重要。上述结果不仅阐明了新型阿片肽痛敏肽的作用机制，而且诺西他汀的分离鉴定有望引领非肽类镇痛药物的发现。