新しいオピオイドペプチドの細胞固体レベルでの機能解析に基づく分子設計

基于细胞水平功能分析的新型阿片肽的分子设计

基本信息

批准号：
09273250
负责人：
伊藤誠二
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

炎症や組織損傷に伴う慢性痛は熱などの侵害性刺激に対する感受性が亢進する痛覚過敏反応と触覚刺激などの非侵害性刺激により誘発される痛覚(アロディニア)に分類され、脊髄後角が痛覚伝達に関わる重要な部位である。脳内オピオイド受容体は薬理学的にμ,κ,δの3種類に分類され、痛覚・記憶・内分泌・自律神経性運動調節をはじめとする多彩かつ重要な中枢作用を示す。最近、上記の3つの古典的オピオイド受容体に加えて、第4のオピオイド様受容体が存在することが明らかとなった。我々は、1)その内因性物質としてウシ脳より17個のアミノ酸から成るペプチドを単離・同定し、本ペプチドがラット、ブタ脳から精製されたノシセプチン(=オ-ファニンFQ)と同じアミノ酸配列を持つこと、2)髄腔内投与したノシセプチンが痛覚過敏反応とアロディニアを誘発させること、3)上位中枢だけでなく、脊髄後角の神経細胞に発現していること、4)ノシセプチンによる痛覚反応が抑制性アミノ酸グリシンやプロスタグランンジンD2で抑制されることから、オピオイド系とプロスタグランジン系が密接に関連すること、5)ノシセプチンの前駆体には、さらにノシセプチンの痛覚反応を抑制する別の17個のアミノ酸から成るペプチド・ノシスタチンがコードされていること、6)その作用はC末端側の6個のアミノ酸が必須であることを明らかにした。以上の結果は、新規オピオイドペプチド・ノシセプチンの作用機序を解明するだけでなく、ノシスタチンの単離・同定は、非ペプチド性鎮痛薬の創薬につながることが期待される。

与炎症和组织损伤相关的慢性疼痛被归类为高过性反应，增加了对伤害性刺激（例如热）的敏感性，以及由非情绪激发性刺激引起的疼痛感觉，例如触觉刺激（异常肌nia症），脊髓的背角是涉及疼痛的重要部位。脑阿片类药物受体在药理学上分为三种类型：μ，κ和δ，并表现出各种重要的中心作用，包括疼痛感觉，记忆，内分泌和自主运动调节。最近，据透露，除了上述三个经典的阿片类受体外，还有第四个阿片类药物样受体。我们有1）由牛脑的17种氨基酸组成的肽分离和鉴定为其内源性物质，并且该肽具有与大鼠和猪脑纯化的NociCeptin（= ophanin fq）相同的氨基酸序列； 2）固定固定的固定施用性诱导高过敏反应和异常性症； 3）不仅在上心中表达，而且在脊髓背角的神经细胞中表达； 4）在nocteptin中。这表明阿片类药物和前列腺素D2与阿片类药物和前列腺素系统密切相关，5）NociTeptin的前体是一种肽Nocistatin，由另一种抑制NociTeptin的疼痛反应组成的17种氨基酸组成，以及6）对六个氨基酸对C-c-necy的影响。以上结果不仅阐明了新型阿片类肽Nocteptin的作用机理，而且可以预期，Nocistatin的分离和鉴定将导致发现非肽镇痛药。